纽再乐（注射用甲苯磺酸奥马环素）

0.1 g（按 C₂₉H₄₀N₄O₇计）

以下有临床意义的不良反应在说明书【注意事项】部分更加详细地讨论：

● 社区获得性细菌性肺炎患者的死亡率不平衡（参见【注意事项】）

● 牙齿发育和牙釉质发育不全（参见【注意事项】）

● 抑制骨骼生长（参见【注意事项】）

● 过敏反应（参见【注意事项】）

● 四环素类药物效应（参见【注意事项】）

由于各项临床试验之间的条件存在很大差异，无法直接比较两种药物在不同临床试验中观察到的不良反应发生率，同时该数据亦不能完全反映临床实践中的发生率。

在 4 项 III 期临床试验（试验 1、试验 2、试验 3 和试验 4）中对奥马环素进行了评估，分别为一项针对 CABP 患者的全球 III 期试验（试验 1），两项针对 ABSSSI 患者的全球 III 期试验（试验 2 和 3）和一项在中国 ABSSSI 患者中开展的 III 期研究（试验 4）。在 3 项全球 III 期试验中，共有 1073 名患者接受奥马环素治疗（试验 1 中有 382 名患者；试验 2 和 3 中共有 691 名患者，其中 368 名患者仅接受口服奥马环素治疗）。在试验 4 中，共有 60 例患者接受奥马环素治疗。

试验 1 是一项 III 期 CABP 试验，有 774 名成人患者入组，386 人随机分配到奥马环素组（382 人至少接受一剂奥马环素，4 名患者未接受研究药物治疗），388 人随机分配到莫西沙星组（所有 388 人都至少接受一剂莫西沙星）。用奥马环素治疗的患者的平均年龄为 61 岁（范围为 19 至 97 岁），42% 的患者 65 岁或以上。总体而言，奥马环素治疗组患者主要是男性（53.7%）和白人（92.4%），该组患者的平均体重指数（BMI）为 27.3 kg/m²。约 47% 的奥马环素治疗组患者的肌酐清除率（CrCl）<90 mL/min。患者按照静脉输注转为口服的给药方案，接受奥马环素治疗。总治疗持续时间为 7 至 14 天。在两个治疗组中，静脉输注治疗的平均持续时间为 5.7 天，平均总治疗持续时间为 9.6 天。

在试验 1 中，382 名奥马环素治疗组患者中发生 8 例（2%）死亡，而 388 名莫西沙星治疗组患者中有 4 例（1%）死亡。两个治疗组中，所有死亡均发生在>65 岁的患者身上。死亡原因有多种，包括感染和基础疾病的恶化和/或并发症。死亡率不平衡的原因尚未明确（参见【注意事项】）。

在试验 1 中，奥马环素治疗组共 23/382（6.0%）的患者和莫西沙星治疗组共 26/388（6.7%）的患者发生严重不良反应。

奥马环素治疗组 21/382（5.5%）的患者和莫西沙星治疗组 27/388（7.0%）的患者因不良事件而停止治疗。

表 4 列出了试验 1 中发生于 ≥ 2% 的奥马环素组患者的最常见不良反应。

试验 2 是一项 III 期 ABSSSI 试验，有 655 名成人患者入组，329 人随机分配到奥马环素组，326 人随机分配到利奈唑胺组。试验 3 是一项 III 期 ABSSSI 试验，有 735 名成人患者入组，368 人随机分配到奥马环素组，367 人随机分配到利奈唑胺组。

在试验 2（静脉输注转为口服的试验）中，奥马环素治疗组患者的平均年龄为 47 岁（范围为 19 至 88 岁）。总体而言，奥马环素治疗组患者主要是男性（62.8%）和白人（91.0%），该组患者的平均 BMI 为 28.0 kg/m²。

在试验 3（仅口服的试验）中，患者的平均年龄为 43 岁（范围为 18 至 86）。奥马环素治疗组患者主要是男性（65.8%）和白人（88.9%），该组患者的平均 BMI 为 27.9 kg/m²。

在试验 2 和 3 中，约 12% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<90 mL/min。总体上，两项试验之间计算出的皮肤病变面积的平均值和中位值相似。试验 2 至少需要 3 天的静脉输注治疗，然后根据医生的决定转为口服方案。试验 2 中，在两个治疗组中，静脉输注治疗的平均持续时间为 4 天，平均总治疗持续时间为 9 天。在试验 3 中，仅给予口服疗法，在两个治疗组中，平均总治疗持续时间为 8 天。在所有 ABSSSI 试验中，对于奥马环素和利奈唑胺，治疗天数的中位值为 9 天。

在所有 ABSSSI 试验中，奥马环素治疗组 16/691（2.3%）的患者和对照药治疗组 13/689（1.9%）的患者发生了严重不良反应。12（1.7%）名奥马环素治疗组患者和 10（1.5%）名对照药治疗组患者因不良事件而停止治疗。在 ABSSSI 试验中，奥马环素治疗组患者有 1 例死亡（0.1%），利奈唑胺治疗组患者有 3 例死亡（0.4%）。

表 5 包含了试验 2 和 3 中发生于 ≥ 2% 的奥马环素组患者的最常见不良反应。

在试验 1、2 和 3 中，以下不良反应在奥马环素治疗组患者中报告的发生率小于 2%。

心血管系统疾病：心动过速、心房颤动

血液和淋巴系统疾病：贫血、血小板增多症

耳部及迷路类疾病：眩晕

胃肠系统疾病：腹痛、消化不良

全身性疾病和给药部位各种反应：疲劳

免疫系统疾病：过敏反应

感染及侵染类疾病：口腔念珠菌病、外阴阴道真菌感染

各类检查：肌酸磷酸激酶升高、胆红素升高、脂肪酶升高、碱性磷酸酶升高

神经系统疾病：味觉障碍、嗜睡

呼吸系统、胸及纵隔疾病：口咽部疼痛

皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、红斑、多汗、荨麻疹

试验 4 为在中国 ABSSSI 成人患者中开展的一项 III 期研究，采用输注后转为口服的给药方案，对照药为利奈唑胺。试验 4 共随机 125 例受试者，62 例被随机至奥马环素组，其中 60 例受试者接受了至少一剂的奥马环素治疗。受试者的平均年龄为 47.7 岁（范围为 18 至 73 岁）。奥马环素治疗组患者主要是男性（73.3%），该组患者的平均 BMI 为 25.55 kg/m²。

在试验 4 中，约 13.3% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<80 mL/min。试验 4 采用与试验 2 相同的给药方案，在奥马环素治疗组中，静脉输注治疗的平均持续时间为 5.6 天，平均总治疗持续时间为 10.5 天。两治疗组的药物治疗时间相似。

试验 4 中，奥马环素治疗组 3/62（5.0%）的患者和对照药治疗组 1/63（1.6%）的患者发生了严重不良反应。2（3.3%）名奥马环素治疗组患者和 2（3.2%）名对照药治疗组患者因不良事件而停止治疗。试验 4 中未报告死亡病例。

表 6 列出了试验 4 中发生于 ≥ 2% 的奥马环素组患者的最常见不良反应。

在试验 4 中，以下不良反应在奥马环素治疗组患者中报告的发生率小于 2%。

心血管系统疾病：室性期外收缩、心动过速

血液和淋巴系统疾病：白细胞减少症

耳部及迷路类疾病：耳鸣

胃肠系统疾病：腹痛、上腹痛，腹泻，腹胀

全身性疾病和给药部位各种反应：乏力、输注部位疼痛

免疫系统疾病：药物性超敏反应

感染及侵染类疾病：外耳炎、细菌性扁桃体炎

各类检查：γ-谷氨酰转移酶升高、凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、天门冬氨酸氨基转移酶升高、淀粉酶升高、脂肪酶升高、碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高

神经系统疾病：头晕

皮肤及皮下组织类疾病：皮炎、过敏性皮炎

在试验 4 中，奥马环素的总体安全性特征与试验 1、2 和 3 中相似，未发现非预期的不良反应。

已知对奥马环素或四环素类抗菌药物或任何辅料过敏的患者禁用奥马环素（参见【注意事项】和【不良反应】）。

奥马环素为氨甲基环素类抗菌药，属于四环素类抗菌药物。

奥马环素与核糖体亚基 30 S 结合并阻断蛋白质合成。通常认为奥马环素具有抑菌作用，但已观察到奥马环素对一些肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的分离株具有杀菌活性。

在体外，奥马环素对表达核糖体保护蛋白（TetM）和四环素耐药主动外排泵（TetK 和 TetL）的革兰阳性菌以及表达 TetB 外排泵的肠杆菌具有活性。奥马环素还对一些携带大环内酯类耐药基因（ermA、B和/或C）或环丙沙星耐药基因（gyrA和parC）的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌菌株以及β-内酰胺酶阳性流感嗜血杆菌具有活性。但尚不清楚上述体外数据的临床意义。

体外研究未观察到奥马环素与其它常用抗菌药物（氨苄西林、头孢他啶、头孢曲松、亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦、庆大霉素、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺）存在拮抗作用。

体外试验和临床感染应用中均表明奥马环素对以下细菌的大多数菌株具有活性（参见【适应症】和【用法用量】）：

肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株）

流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌

肺炎衣原体、嗜肺军团菌、肺炎支原体

粪肠球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和耐甲氧西林菌株）、路邓葡萄球菌、咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和星座链球菌）、化脓链球菌

阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌

下列细菌中至少 90% 的菌株，其体外最小抑菌浓度（MIC）值低于或等于奥马环素对类似菌属或生物群的菌株的敏感性折点。但是，尚未在充分和严格对照的临床试验中验证奥马环素治疗这些细菌引起感染的临床有效性。但尚不清楚上述体外数据的临床意义。

屎肠球菌（万古霉素敏感菌株和耐万古霉素菌株）、无乳链球菌

产气肠杆菌、大肠埃希菌、弗氏枸橼酸杆菌、克氏枸橼酸杆菌、产酸克雷伯式菌、卡他莫拉菌

在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，该结果可反映医院及社区获得性病原菌的药敏特点。这些报告可帮助医生在治疗时选择抗菌药物。

采用各种定量方法测定抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC）值。这些 MIC 用于评估细菌对抗菌化合物的敏感性。应使用标准化的实验方法（肉汤或琼脂稀释法）测定 MIC。应根据表 15 中的标准对 MIC 进行判读。

通过测量抑菌圈直径的定量法也可用于重复估计细菌对抗菌药物的敏感性。应使用标准化的实验方法测定抑菌圈直径。使用 30 μg 奥马环素纸片以检测微生物对奥马环素的敏感性。纸片扩散法折点见表 15。

报告结果为“敏感（S）”时，表示如果抗菌药物在感染部位达到通常浓度时，可能会抑制病原体的生长。报告结果为“中介（I）”时，表示细菌引起的感染仅在应用高剂量抗菌药物时有效，或者细菌处于体内抗菌药物浓缩的部位或体液（如尿、胆汁、肠腔等）中时才被抑制，这种细菌对抗菌药物仅呈中度敏感。报告结果为“耐药（R）”时，表示即使抗菌药物在感染部位达到通常浓度，也可能无法抑制病原体生长，应选择其他疗法。

标准化药敏试验程序需要采用实验室质控措施，以监测并确保本试验所用材料和试剂的准确度和精密性，以及试验执行人员的操作方法正确。标准的奥马环素粉末应能得出表 16 列出的 MIC 值范围。使用 30 μg 奥马环素纸片扩散法应该能达到下表所示的标准。

基于非临床和临床数据，包括 III 期临床试验（其中一项试验以莫西沙星作为对照组）中的心电图评价，在奥马环素的最大推荐剂量下未见有临床意义的 QTc 延长。

在对健康受试者进行的 I 期临床试验中，单次和多次给予奥马环素后，观察到心率可逆性、剂量依赖性增加。这一发现的临床意义尚不清楚（参见【不良反应】）。

在标准放射性标记的配体结合试验中，奥马环素可抑制 H-东莨菪碱与毒蕈碱型乙酰胆碱受体亚型 M2 的结合。在心脏中，毒蕈碱型 M2 受体作为副交感神经输入的介质，而副交感神经输入通常通过迷走神经接收，对受体的刺激会通过乙酰胆碱依赖性通道增加膜钾电导，从而减缓去极化并减少窦房结中的起搏点活动。

国外研究中单次和多次给予口服和静注剂量的奥马环素后的药代动力学参数汇总于表 17 中。

奥马环素的血浆蛋白结合约为 20%，非浓度依赖型。向健康受试者静脉注射奥马环素后，奥马环素的平均稳态分布容积（%CV）为 190（27.7）L。

健康受试者静脉注射奥马环素后，奥马环素的肾清除率为 2.4-3.3L/h。

人肝微粒体和肝细胞的体外研究显示奥马环素不被代谢。

静脉注射 100 mg 奥马环素后，27% 的剂量在尿液中以原形回收。在接受 300 mg 口服[¹⁴C]奥马环素的健康男性志愿者中，77.5% 至 84.0% 的剂量在粪便中回收，约 14.4%（10.8% 至 17.4%）在尿液中回收，总共 95.5% 的放射性给药剂量在 7 天内回收。

图 1 显示了健康志愿者接受多次静脉注射剂量为 100 mg 的奥马环素后，肺泡细胞（AC）、上皮细胞衬液（ELF）和血浆中不同时间的平均奥马环素浓度。AC 中稳态奥马环素 AUC_{0-24 h}（302.5hr*mcg/mL）为血浆 AUC_{0-24 h}的 25.8 倍，ELF 中 AUC_{0-24 h}（17.2hr*mcg/mL）为血浆 AUC_{0-24 h}的 1.5 倍。

基于年龄、性别、种族、体重、肾功能受损或终末期肾病以及肝功能受损，未观察到奥马环素的药代动力学存在有临床意义的差异。

对 8 名稳定进行血液透析的患有终末期肾病（ESRD）的受试者以及 8 名匹配的对照组健康受试者开展了一项研究，比较两者之间静脉注射 100 mg 奥马环素后的药代动力学。在 ESRD 受试者中，奥马环素分两次给药，即透析之前和透析之后，结果发现肾功能受损的受试者与匹配的健康受试者之间奥马环素的 AUC、C_max和 CL 相当。透析期间，7.9% 的奥马环素在透析液中回收。肾功能受损不影响奥马环素的消除。

在肝损伤和健康受试者中进行了一项开放性、固定顺序的研究，比较 5 名轻度肝功能受损的受试者（Child-Pugh A 级）、6 名中度肝功能受损的受试者（Child-Pugh B 级）和 6 名重度肝功能受损的受试者（Child-Pugh C 级）与 12 名匹配的对照组健康受试者之间静脉注射和口服给予奥马环素后的药代动力学。肝功能受损的受试者与匹配的健康受试者之间，奥马环素的 AUC 和 C_max相当，所有队列之间清除率显示相似。结果表明肝功能受损不影响奥马环素的消除。

在中国健康受试者进行了一项单次和多次静脉输注/口服给药的研究，结果显示静脉输注 100 mg 后，中国健康受试者的药代动力学与国外研究结果相近，清除率与半衰期相似。群体药代动力学分析表明，亚裔人群与非亚裔人群多次静脉给药稳态暴露量无明显区别。

中国受试者的口服暴露量比国外报告数据有所增加，中国人 300 mg 口服给药后稳态 C_max和 AUC 分别增加 40% 和 74%。群体药代动力学分析表明种族是生物利用度（F）和房室间清除率（Q3）的显著协变量，敏感性分析结果显示亚裔人群的口服稳态 C_max和 AUC 相比非亚裔人群分别增加 71% 和 66%。

单次口服给予剂量为 300 mg 的奥马环素前两小时，口服给予维拉帕米（P-gp 抑制剂）使奥马环素的 AUC 约增加 25%，C_max约增加 9%。

人肝微粒体中的体外研究表明，奥马环素不抑制或诱导由 CYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4/5 或 UGT1A1 介导的代谢。因此，奥马环素预期不会改变由上述人体肝药酶代谢的药物的药代动力学。

奥马环素并非 P-gp 和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。奥马环素是 P-gp 的底物（参见上文临床研究）。奥马环素并非主要的有机阴离子转运蛋白（OAT-1 和 3）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或多药耐药相关蛋白 2（MRP2）的底物或抑制剂。在超过有效治疗范围的浓度（为临床相关浓度的 5-13 倍）下，奥马环素并非 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。

在一项比较奥马环素和莫西沙星的国际多中心、双盲、双模拟试验（试验 1）中，共随机分配 774 名 CABP 成人患者。奥马环素组第 1 天给予两剂奥马环素，每 12 小时静脉注射 100 mg，然后每日一次静脉注射 100 mg，或每日一次口服 300 mg。莫西沙星组每日一次静脉注射或口服莫西沙星 400 mg。总治疗持续时间为 7-14 天。所有入选的患者预期需要至少 3 天的静脉注射治疗。未对 CABP 评估口服起始负荷剂量的疗效和安全性。

共 386 名患者随机分配到奥马环素组，388 名患者随机分配到莫西沙星组。两个治疗组之间患者的人口统计学和基线特征平衡。患者主要为男性（55%）和白人（92%）。每组中约 60% 的患者属于 PORT 风险 III 级，26% 为 PORT 风险 IV 级，14.5% 为 PORT 风险 II 级。中位年龄为 62 岁，平均 BMI 为 27.34 kg/m²，约 47% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<90 mL/min。在奥马环素治疗组患者中，常见的并存疾病包括高血压（49.5%）、糖尿病（16.3%）、慢性肺病（21.2%）、心房颤动（10.1%）和冠状动脉疾病（9.1%）。大多数研究中心位于东欧，占入选数的 82%；3 名患者在美国入组。

在所有随机分配的患者构成的意向治疗人群（ITT）中，首次给药后 72 至 120 小时，在早期临床应答（ECR）时间点，临床成功定义为患者存活，并且四种症状（咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难）中至少有两种症状得到改善，这四种症状中无任何症状发生恶化。

表 7 列出了在 ECR 时间点的临床成功（ITT 人群）。

给予最后一剂研究药物后 5 至 10 天，在治疗后评估访视（PTE）期间，研究者也对临床应答进行评估，临床成功定义为不需要进一步的抗菌治疗时，患者存活，并且基于临床医生的判断，CABP 的体征和症状得到改善。表 8 提供了 ITT 人群和临床可评价（CE）人群在 PTE 访视时的临床应答结果，其中包含符合以下条件的所有 ITT 人群：已经确诊为 CABP，接受过研究药物的最小预期剂量数，未出现过可能影响到疗效评估结果的方案偏离，且获得过 PTE 访视时的研究者评估。微生物 ITT（micro-ITT）人群定义为所有随机分配的带有基线病原体的患者，在该人群中，基于最常见的基线病原体的临床应答率如表 9 所示。

在两项国际多中心、双盲、双模拟试验（试验 2 和试验 3）中，共随机分配 1390 名 ABSSSI 成人患者。两项试验均比较奥马环素与利奈唑胺 7 至 14 天的给药。蜂窝织炎、大脓肿或伤口感染患者入选试验。

在试验 2 中，329 名患者随机分配到奥马环素组（每 12 小时静脉输注 100 mg，给予两剂后，每 24 小时静脉输注 100 mg，可转为每 24 小时口服 300 mg），326 名患者随机分配至利奈唑胺组（每 12 小时静脉输注 600 mg，可转为每 12 小时口服 600 mg）。试验中，患者出现以下感染：蜂窝织炎（38%）、伤口感染（33%）和大脓肿（29%）。奥马环素治疗组患者中感染病灶的平均表面积为 455 cm²，利奈唑胺治疗组患者中为 498 cm²。患者平均年龄为 47 岁。受试者主要为男性（65%）和白人（92%），平均 BMI 为 28.1 kg/m²。在奥马环素治疗组患者中，常见的并存疾病包括药物滥用（53.9%）、丙型肝炎（29.1%）、高血压（20.4%）、焦虑（19.5%）和抑郁（15.5%）。在全球范围内开展了试验 2，其中约 60% 的患者在美国入选。

在试验 3 中，368 名患者随机分配到奥马环素组（口服 450 mg，第 1 天和第 2 天每日 1 次，然后口服 300 mg，每日 1 次），367 人随机分配到利奈唑胺组（每 12 小时口服 600 mg）。所有患者均在美国入选。试验中，患者有以下感染：伤口感染（58%）、蜂窝织炎（24%）和大脓肿（18%）。奥马环素治疗组患者中感染病灶的平均表面积为 424 cm²，利奈唑胺治疗组患者中为 399 cm²。患者平均年龄为 44 岁。受试者主要为男性（63%）和白人（91%），平均 BMI 为 27.9 kg/m²。最常见的并存疾病包括药物滥用（72.8%）、吸烟（12.0%）和慢性丙型肝炎感染（31.5%）。

在试验 2 和 3 中，约 12% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<90 mL/min。

两项试验中，在 mITT 人群中，通过首次给药后 48 至 72 小时成功的早期临床应答来确定疗效，疗效定义为病变面积减小 20% 或以上。表 10 汇总了两项试验中的临床应答。mITT 人群定义为在筛选时没有单一革兰阴性致病病原体感染的所有随机分配的受试者。

在 mITT 和临床可评价（CE）人群中的治疗后评估（PTE，末次给药后 7 至 14 天）访视时的临床应答定义为患者完成研究治疗后存活，并且没有接受除奥马环素之外的任何其他抗菌治疗，没有计划外的重大手术干预，感染充分消退，无需进一步的抗菌治疗（请参见表 11）。微生物-mITT 人群定义为 mITT 人群中在基线期检出至少 1 种革兰阳性致病病原体的所有患者，在该人群中，PTE 期间基于最常见的病原体的临床应答率列于表 12 中。CE 人群包括符合以下条件的所有 mITT 患者：已经确诊为 ABSSSI，接受过研究药物的最小预期剂量数，未出现过可能影响到疗效评估结果的方案偏离，且获得过 PTE 访视时的研究者评估。

在一项中国患者中开展的多中心、双盲、双模拟试验（试验 4）中，共随机分配 125 名 ABSSSI 成人患者，接受奥马环素与利奈唑胺 7 至 14 天的治疗。丹毒/蜂窝织炎、大脓肿或伤口感染患者入选试验。62 名患者随机分配到奥马环素组（每 12 小时静脉输注 100 mg，给予两剂后，每 24 小时静脉输注 100 mg，可转为每 24 小时口服 300 mg），63 名患者随机分配至利奈唑胺组（每 12 小时静脉输注 600 mg，可转为每 12 小时口服 600 mg）。试验中，奥马环素组和利奈唑胺组患者不同皮肤感染类型分别为：丹毒/蜂窝织炎（47.5% 和 40.3%）、伤口感染（25.4% 和 29%）和大脓肿（27.1% 和 30.6%）。奥马环素治疗组患者中感染病灶的平均表面积为 374 cm²，利奈唑胺治疗组患者中为 411 cm²。患者平均年龄为 47 岁。受试者主要为男性（67%），平均 BMI 为 25.9 kg/m²。在奥马环素治疗组患者中，常见的并存疾病包括高血压（25.4%）、糖尿病（16.9%）和湿疹（10.2%）。

在试验 4 中，约 13.3% 的奥马环素治疗组患者的 CrCl<80 mL/min。

在试验 4 中，通过在 mITT 和临床可评价（CE）人群中的治疗后评估（PTE，末次给药后 7 至 14 天）访视期间的临床应答评估疗效，临床成功定义为患者完成研究治疗后存活，并且没有接受除奥马环素之外的任何抗菌治疗，没有计划外的重大手术干预，感染充分消退，无需进一步的抗菌治疗（参见表 13）。微生物-mITT 人群定义为 mITT 人群中在基线期检出至少 1 种革兰阳性致病病原体的所有患者，在该人群中，PTE 期间基于最常见的病原体的临床应答率列于表 14 中。CE 人群包括符合以下条件的所有 mITT 患者：已经确诊为 ABSSSI，接受过研究药物的最小预期剂量数，未出现过可能影响到疗效评估结果的方案偏离，且获得过 PTE 访视时的研究者评估。

在存在代谢酶的情况下，奥马环素在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验中具有致染色体断裂作用和致非整倍体作用，在小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验中具有致突变作用。

奥马环素在体外中国仓鼠 V79 细胞染色体畸变试验、ICR 小鼠腹腔给药和 HanRcc：WIST 大鼠静脉给药的体内微核试验中结果为阴性。

大鼠生育力试验中，奥马环素在 20 mg/kg/天（在一项单独的大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以 AUC 计，约为临床暴露量的 1.3 倍）剂量下，雄性大鼠精子数量减少和精子活力下降，但雄性大鼠的生育力参数未见影响。在一般毒性试验中，连续 37 天或更长时间给予奥马环素 45 mg/kg/天（以 AUC 计，为临床暴露量的 6-8 倍），大鼠精子发生受到抑制，但在较低剂量（15 mg/kg/天，以 AUC 计， ≤ 临床暴露量的 2 倍）或给药期较短（4 周或更短）时未见异常。在雌性大鼠中，20 mg/kg/天（在一项单独的未交配雌性大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以 AUC 计，约相当于临床暴露量）剂量下生育力降低，表现为交配前至妊娠早期给药时，排卵减少和胚胎丢失增加。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-17 天）静脉输注给予奥马环素 5-80 mg/kg/天，80 mg/kg/天剂量可致母体死亡。60 mg/kg/天剂量下（以 AUC 计，为临床暴露量的 7 倍），胚胎-胎仔死亡率和胎仔畸形（全身水肿）增加。在所有剂量下可见胎仔体重呈剂量依赖性降低。10 mg/kg/天（在一项单独的未交配雌性大鼠试验中在相似剂量下的暴露量，以 AUC 计，约为临床暴露量的一半）剂量下，胎仔骨骼骨化延迟。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 7-18 天）静脉输注给予奥马环素 5、10、20 mg/kg/天，20 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，为临床暴露量的 7 倍）下可导致母体死亡和体重减轻，还可致胚胎-胎仔死亡、先天性骨骼畸形和胎仔体重减轻。10 和 20 mg/kg/天剂量下可见发生率与剂量相关的心脏和肺部畸形。兔胎仔发育毒性的未见不良反应剂量（NOAEL）为 5 mg/kg/天，以 AUC 计，约为临床稳态暴露量的 1.2 倍。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期静脉输注奥马环素 7.5、15、30 mg/kg/天，在最高剂量 30 mg/kg/天（以体表面积计，约为临床静脉注射剂量 100 mg/天的 3 倍）下，未见对子代存活率、生长（除了高剂量下出现幼仔体重减少和/或体重增重减少，这些减少偶见统计学意义）、出生后发育、行为或生殖能力产生不良影响。高剂量组一部分动物因注射部位不耐受而早期停药。

动物试验结果显示，四环素可透过胎盘屏障，并可在胎仔组织中检测到，对发育中的胎仔产生毒性（通常与骨骼发育迟缓有关）。在妊娠早期给药的动物中也可见胚胎毒性。

尚未开展奥马环素的致癌性研究。但是，已有研究显示，相关抗菌药物在大鼠中可见致癌性，如土霉素（肾上腺和垂体肿瘤）和米诺环素（甲状腺肿瘤）。

在以下种属中，四环素类药物可导致甲状腺色素沉着：在大鼠中，为奥马环素、土霉素、多西环素、磷酸四环素和美他环素；在小型猪中，为多西环素、米诺环素、磷酸四环素和美他环素；在犬中，为多西环素和米诺环素；在猴中，为奥马环素和米诺环素。

在低碘饮食的大鼠中，米诺环素、磷酸四环素、美他环素、多西环素、四环素碱、盐酸土霉素和盐酸四环素可致甲状腺肿大。这种致甲状腺肿作用伴随放射性碘的高摄取。在相对高碘饮食的大鼠中，给予米诺环素也可致大甲状腺肿，伴高放射性碘摄取。

这类药物可诱发多种动物种属的甲状腺增生，如：大鼠和犬（米诺环素）；鸡（金霉素）；大鼠和小鼠（土霉素）。给予土霉素的山羊和大鼠中观察到肾上腺增生。