来特莫韦注射液（默沙东）

12 mL：240 mg；24 mL：480 mg

本品禁用于对来特莫韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。

匹莫齐特

本品与匹莫齐特合用时，由于来特莫韦抑制细胞色素 P450（CYP3A），可能会导致匹莫齐特血药浓度升高，继而导致 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。

麦角生物碱

本品与麦角生物碱（麦角胺和双氢麦角胺）联合使用时，由于来特莫韦抑制 CYP3A，可能会导致麦角生物碱浓度升高，进而导致麦角中毒（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。

环孢素与瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀

本品与环孢素联合使用时，可能会导致瑞舒伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀血药浓度显著升高，进而导致肌病或横纹肌溶解（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。在这些他汀类药物的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与这些他汀类药物的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用这些他汀类药物。

环孢素与达比加群

达比加群与环孢素合用可能会使达比加群的血浆浓度升高，进而可能会伴随出血风险升高。在达比加群的说明书中，已将合用环孢素作为禁忌。与达比加群的说明书相一致，当来特莫韦与环孢素联合使用时，禁止合用达比加群。

作用机制

来特莫韦对巨细胞病毒 CMV DNA 末端酶复合物 pUL51、pUL56 和 pUL89（病毒复制所必需的一种末端酶复合物）具有抑制作用。生化表征和电子显微镜显示，来特莫韦影响适当单位长度基因组的形成并干扰病毒粒子成熟。耐药性病毒基因型表征证实来特莫韦的靶点为 CMV DNA 末端酶复合物。

抗病毒活性

在感染的细胞培养模型中，来特莫韦对一组临床 CMV 分离株的 EC₅₀值的中位数为 2.1nM（范围 = 0.7nM-6.1nM，n = 74）。

联合用药抗病毒活性

来特莫韦与巨细胞病毒 DNA 聚合酶抑制剂类药物西多福韦、膦甲酸和更昔洛韦联合用药时，未见对抗病毒活性有拮抗作用。

细胞培养

在细胞培养中和 UL51、UL56 和 UL8 耐药突变中选择了对来特莫韦敏感性降低的 CMV 突变体。耐药相关突变定位至 pUL51（P91 S）、pUL56（C25F、S229F、V231A/L、N232Y、V236A/L/M、E237 D、L241P、T244K/R、L254F、L257F/I、K258E、F261C/L/S、Y321C、C325F/R/W/Y、 L328V、M329T、A365 S、N368 D、R369 G/M/S）和 pUL89（N320 H、D344E）。表达这类替换的重组 CMV 突变体的 EC₅₀值比野生型病毒高 1.6 至 9300 倍。

临床研究

在一项 131 名 HSCT 受试者中评估来特莫韦与安慰剂作用的 IIb 期临床试验中，针对 12 名出现预防失败且样本可用于分析的来特莫韦治疗受试者，对其样本进行 UL56 选择区域（氨基酸 231 至 369）的 DNA 序列分析。一名受试者出现耐来特莫韦的基因型变体 pUL56 V236M。

在一项 III 期试验（P001）中，针对 FAS 人群中出现预防失败且样本可用于分析的 50 名来特莫韦治疗受试者，对其样本进行 UL56 和 UL89 整个编码区的 DNA 序列分析。在 3 名受试者中检测到 pUL56 替换：V236M、E237 G、C325W 和 R369T，但受试者的耐药性替换位点各不相同。

交叉耐药性

来特莫韦不太可能与此类别以外的药物发生交叉耐药。来特莫韦对 CMV DNA 聚合酶抑制剂（更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸）耐药的病毒群体具有完全活性。一组对来特莫韦耐药的 CMV 病毒株对这类 CMV DNA 聚合酶抑制剂完全敏感。

心脏电生理学

一项在健康受试者中进行的全面 QT 试验中，静脉注射治疗剂量或 2 倍推荐剂量的来特莫韦未导致 QTc 出现临床相关性延长。

总体介绍

对健康受试者和 HSCT 受者口服和静脉给药后，对来特莫韦的药代动力学进行了研究。

在健康受试者中，来特莫韦 240 mg 和 480 mg 单次和多次口服或静脉给药后，来特莫韦暴露量呈大于剂量比例方式增加。来特莫韦被迅速吸收，达到血浆峰浓度（T_max）的中位时间为 1.5-3.0 小时，并呈双相方式下降。本品 480 mg 每日一次口服给药后，几何平均稳态 AUC 和 C_max值分别为 71500 ng·hr/mL 和 13000 ng/mL。来特莫韦口服给药后的吸收后血浆浓度-时间曲线与静脉给药后观察到的曲线相似。来特莫韦清除率（CL）在 9 至 10 天达到稳态，AUC 的蓄积比为 1.22，C_max的蓄积比为 1.03。

在 HSCT 受者中，使用 I 期试验数据的群体药代动力学分析估计来特莫韦的 AUC（参见表 7）。各治疗方案中的暴露量差异不具有临床意义；在 P001 中观察到的暴露量范围内，有效性一致。

吸收

在健康受试者中，基于群体药代动力学分析，在 240 mg 至 480 mg 剂量范围内，估计来特莫韦的绝对生物利用度约为 94%。在 HSCT 受者中，本品 480 mg（不联合环孢素）每日一次口服给药后，估计来特莫韦的生物利用度约为 35%。生物利用度的个体间变异度估计约为 37%。

环孢素的影响

在 HSCT 受者中，来特莫韦与环孢素联用会使来特莫韦的血浆浓度升高。在与环孢素联用的情况下，本品 240 mg 每日一次口服给药后，其生物利用度估计约为 85%。与环孢素联用时，本品的推荐剂量为 240 mg 每日一次（参见【用法用量】。

食物的影响

相对于空腹条件，在进食标准高脂肪和高热量膳食后进行本品 480 mg 单次口服给药，对总体暴露量（AUC）无任何影响，并导致来特莫韦峰浓度（C_max）增加约 30%。本品可空腹或随餐口服（参见【用法用量】）。

分布

根据群体药代动力学分析，HSCT 受者接受静脉给药后，估计来特莫韦的平均稳态分布容积为 45.5L。

在体外，来特莫韦与人血浆蛋白广泛结合（98.7%）。来特莫韦的血液与血浆分布比率为 0.56，与体外评估的浓度范围（0.1-10 mg/L）无关。

在临床前分布研究中，来特莫韦分布于器官和组织内，其在胃肠道、胆管和肝脏中观察到的浓度最高，在脑中观察到的浓度低。

消除

健康受试者接受本品 480 mg 静脉给药后，来特莫韦的平均表观终末半衰期约为 12 小时。

代谢

血浆中大部分药物相关成分为原型母体药物（96.6%）。在血浆中未检测到主要代谢物。来特莫韦通过 UGT1A1/1A3 介导的葡糖醛酸化反应部分消除。

排泄

根据群体药代动力学分析，HSCT 受者接受静脉给药后，估计来特莫韦的稳态 CL 为 4.84L/hr。CL 的个体间变异度估计约为 24.6%。

口服经放射性标记的来特莫韦后，93.3% 的放射性在粪便中被回收。大部分药物以原型母体药物的形式被排泄，少量（6% 的剂量）以酰基-葡糖苷酸代谢物的形式通过粪便排泄。来特莫韦的尿排泄可忽略不计（<2% 的剂量）。

特殊人群的药代动力学

儿童人群

尚未对来特莫韦在 18 岁以下的儿童患者中的药代动力学进行评价。

老年人群

根据群体药代动力学分析，年龄对来特莫韦的药代动力学无影响。不需要根据年龄进行剂量调整。

性别

根据群体药代动力学分析，来特莫韦在女性和男性中的药代动力学无差异。

体重

根据群体药代动力学分析，估计来特莫韦在体重 80-100 kg 的受试者中的 AUC 比体重 67 kg 的受试者低 18.7%。这种变化无临床意义。

种族

根据群体药代动力学分析，估计来特莫韦在亚裔受试者中的 AUC 比白人受试者高 33.2%。这种变化无临床意义。

肾功能损害

来特莫韦的 AUC 在中度肾功能损害（30 mL/min/1.73m² ≤ eGFR ≤ 59 mL/min/1.73m²）和重度肾功能损害（eGFR<30 mL/min/1.73m²）受试者中分别相当于健康受试者的约 1.9 倍和约 1.4 倍。肾功能损害导致的来特莫韦暴露量变化不具有临床意义。

肝功能损害

来特莫韦的 AUC 在中度肝功能损害（Child-Pugh B 级[CP-B]，7-9 分）和重度肝功能损害（Child-Pugh C 级[CP-C]，10-15 分）受试者中分别相当于健康受试者的约 1.6 倍和约 3.8 倍。在中度肝功能损害受试者中观察到的来特莫韦暴露量变化不具有临床意义。

在重度肝功能损害患者或中度肝功能损害合并中度或重度肾功能损害的患者中，预期来特莫韦暴露量的增加将具有临床意义。

接受异基因造血干细胞移植的 CMV 血清学阳性的成人受者[R + ]

为了对本品作为预防 CMV 再激活风险高的移植受者发生 CMV 感染或 CMV 病的预防手段进行评价，在接受异基因 HSCT 的 CMV 血清学阳性的成人受者[R + ]中进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照期试验（P001），以评估本品的有效性。将受试者随机（2：1）分配至来特莫韦 480 mg 每日一次治疗组（与环孢素联用时，将本品剂量调整至 240 mg）或安慰剂组。受试者入组研究时，按照研究中心和 CMV 再激活的风险水平，对随机化进行分层。在 HSCT 后开始研究用药（移植后第 0-28 天），并持续至移植后第 14 周。通过口服或静脉注射给予研究药物；通过两种给药途径给予的剂量相同。在移植后 24 周内，对受试者的主要有效性终点进行监测；在移植后 48 周内，对受试者进行持续随访。

在 565 例接受治疗的受试者中，373 例受试者接受了本品给药（其中 99 例受试者接受了至少一剂静脉注射给药），192 例受试者接受安慰剂给药（其中 48 例受试者接受了至少一剂静脉注射给药）。开始研究用药的中位时间为移植后 9 天。37% 的受试者在基线期接受移植。中位年龄为 54 岁（年龄范围：18-78 岁）；58% 为男性；82% 为白人；10% 为亚裔；2% 为黑人或非洲裔；7% 为西班牙裔或拉丁裔。在基线期，50% 的受试者接受清髓方案，52% 的受试者接受环孢素治疗，42% 的受试者接受他克莫司治疗。最常见的主要移植原因为急性髓性白血病（38%）、骨髓增生异常综合征（15%）和淋巴瘤（13%）。12% 的受试者在基线期为 CMV DNA 阳性。

在基线期，31% 的受试者属于高风险层，定义为符合以下标准中的一项或多项：人类白细胞抗原（HLA）相关（同胞）供者，在以下三个 HLA 基因位点至少有一处不匹配：HLA-A，-B 或-DR，半相合供者；无关供者，在以下四个 HLA 基因位点至少有一处不匹配：HLA-A，-B，-C 和-DRB1；使用脐带血作为干细胞来源；使用离体 T 细胞耗竭的移植物；需要接受全身皮质类固醇治疗的 2 级或以上移植物抗宿主病（GVHD）。其余 69% 的受试者不符合上述任何高风险层标准，因此被纳入低风险层。

有效性

临床显著 CMV 感染

P001 的主要有效性终点为移植后 24 周内临床显著 CMV 感染的发生率。将临床显著 CMV 感染定义为出现 CMV 终末器官疾病，或对确诊的出现 CMV 病毒血症（使用 Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan 检测方法，LLoQ 为 137IU/mL，约为 150 拷贝/mL）的受试者开始抗 CMV 抢先治疗（PET），以及受试者的临床状态。使用未完成者 = 失败（NC = F）方法，该方法将移植后 24 周内终止研究的受试者或在移植后第 24 周时结果缺失的受试者计为失败。

如表 4 所示，主要终点分析显示，来特莫韦的有效性优于安慰剂。估计的治疗差异（-23.5%）具有统计学意义（单侧 p 值<0.0001）。

移植后第 24 周，来特莫韦组中临床显著 CMV 感染的 Kaplan-Meier（KM）事件发生率为 18.9%，安慰剂组为 44.3%（标称双侧分层对数秩 p 值<0.0001）（见图 1）。在来特莫韦治疗的受试者中，移植后第 14 周至第 24 周期间，与临床显著 CMV 感染相关的因素包括：基线期 CMV 再激活的风险高、发生 GVHD、以及在随机化后的任何时间使用类固醇。

P001 研究中，在接受本品治疗的 373 例受试者中，56 例（15.0%）受试者为 65 岁或以上的老年患者。老年受试者和年轻受试者间的安全性和有效性相似。

各亚组（包括 CMV 再激活的低风险和高风险分层、预处理方案和合用免疫抑制剂）中，来特莫韦的有效性始终优于安慰剂。

死亡

移植后 24 周内，来特莫韦组和安慰剂组全因死亡的 K-M 事件发生率分别为 12.1% 和 17.2%（标称双侧分层对数秩 p 值 = 0.0401），移植后 48 周内的发生率分别为 23.8% 和 27.6%（标称双侧分层对数秩 p 值 = 0.2117，参见图 3）。

移植后 48 周内全因死亡率的事后分析显示，在 24 周内出现临床显著 CMV 感染的受试者中，来特莫韦组与安慰剂组的死亡率分别为 21.1% 和 33.8%；在 24 周内未出现临床显著 CMV 感染的受试者中，来特莫韦组与安慰剂组的死亡率分别为 23.9% 和 22.2%。

药物相互作用研究

在健康受试者中进行了本品与可能联用的药物或与通常用作药代动力学相互作用探针药物的药物相互作用研究（参见表 5 和表 6）。

体外研究表明，来特莫韦为 OATP1B1/3、P-gp、UGT1A1 和 UGT1A3 的底物。OATP1B1/3 转运体抑制剂可能会导致来特莫韦血浆浓度增加。本品与环孢素（一种 OATP1B1/3 的强效抑制剂）联用时，本品的推荐剂量为 240 mg 每日一次（参见【用法用量】）。伊曲康唑抑制 P-gp/BCRP 引起的来特莫韦血浆浓度的变化不具有临床意义。预计 UGT 的抑制对来特莫韦血浆浓度的影响不具有临床意义。利福平对药物酶（如 UGT）和/或转运体（如 P-gp）的诱导作用可能导致来特莫韦的血浆浓度出现具有临床意义的下降；因此，不建议强效和中效诱导剂与本品联用（参见【药物相互作用】、表 3 和表 5）。虽然已发现 CYP3A、CYP2D6 和 CYP2J2 为能够在体外介导来特莫韦代谢的酶，但基于人类体内数据，认为氧化代谢为次要消除途径。

在体外，来特莫韦为 CYP3A 的时间依赖性抑制剂和诱导剂。本品与咪达唑仑联用会导致咪达唑仑暴露量增加，表明来特莫韦对 CYP3A 的净效应为中度抑制作用（参见表 6）。根据这些结果，本品与 CYP3A 底物联用可能会增加 CYP3A 底物的血浆浓度（参见【禁忌】、【注意事项】、【药物相互作用】和表 3）。在体外，来特莫韦为 CYP2C8 的可逆性抑制剂。使用基于生理药代动力学模型预测，与本品联用时，CYP2C8 底物的血浆浓度将会增加（参见【药物相互作用】中的表 3）。与本品联用时，伏立康唑的暴露量减少，最有可能的原因是本品对伏立康唑的消除途径（CYP2C9 和 CYP2C19）的诱导作用。本品与 CYP2C9 和 CYP2C19 底物药物联用会导致 CYP2C9 和 CYP2C19 底物药物的血浆浓度下降（参见表 3）。在体外，来特莫韦为 CYP2B6 的诱导剂；其临床意义尚不明确。

在体外，来特莫韦对外排转运体 P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆盐外排泵（BSEP）、多药耐药相关蛋白 2（MRP2）、OAT3 和肝摄取转运体 OATP1B1/3 具有抑制作用。本品与 OATP1B1/3 转运体底物药物（如阿托伐他汀，其为已知的 CYP3A 底物、OATP1B1/3 底物和可能的 BCRP 底物）联用，可能会导致 OATP1B1/3 底物药物的血浆浓度出现具有临床意义的增加（参见表 3）。在临床研究中，与本品联用后，地高辛（一种 P-gp 底物）或阿昔洛韦（一种 OAT3 底物）的血浆浓度未出现具有临床意义的变化（参见表 6）。尚未在临床研究中评估来特莫韦对 BCRP、 BSEP 和 MRP2 底物的影响；其临床意义尚不明确。 

遗传毒性

来特莫韦 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

在大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，来特莫韦 240 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 5 倍）对雌性生育力无影响。在雄性大鼠生育力试验中，来特莫韦 180 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 3 倍），可见生育力下降和睾丸毒性。雄性大鼠暴露量与人临床暴露量相当时，未见生育力下降和睾丸毒性。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予来特莫韦 250 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 11 倍），可见母体毒性（体重增加减少），胎仔体重减轻伴骨骼变异、脐带缩短。来特莫韦 50 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 3 倍）未见胚胎-胎仔发育毒性。

在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予来特莫韦 225 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 2 倍），可见母体毒性，流产和胚胎丢失，子代骨骼变异。来特莫韦 75 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，小于人临床暴露量），未见母体或胚胎-胎仔毒性。

在大鼠围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 22 天经口给予来特莫韦 180 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 2 倍），可见体重增量降低、窝仔减少、F1 子代雌鼠阴道开口延迟。来特莫韦 45 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约相当于临床暴露量）未见围产期毒性。

致癌性

尚未进行致癌性研究。

其他毒性

大鼠经口给予来特莫韦 180 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 3 倍），可见睾丸毒性，毒性特征为睾丸重量减少，双侧生精小管变性、精子数量和活力下降，从而导致生育力下降。在雄性食蟹猴生育力试验中，食蟹猴经口给予来特莫韦 240 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 2 倍），小鼠经口给予来特莫韦 250 mg/kg/天（以暴露量 AUC 计，约为人临床暴露量的 3 倍）的重复给药毒性试验中，均未见睾丸毒性。