欣沛佳（利奥西呱片）

0.5 mg；1 mg；2.5 mg

尚无临床数据支持在 18 岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。

在 III 期研究中，对利奥西呱的安全性进行了评估，其中 681 名 CTEPH 和 PAH 患者至少接受 1 次利奥西呱治疗。大多数不良反应为血管或胃肠道平滑肌细胞松弛所致。在利奥西呱治疗期间， ≥ 10% 的患者发生的最常见不良反应（最大剂量 2.5 mg，每日 3 次）为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、腹泻和呕吐。在接受利奥西呱治疗的 CTEPH 或 PAH 患者中，观察到严重的咯血和肺出血，包括死亡结局的病例（参见【注意事项】）。CTEPH 和 PAH 患者的利奥西呱安全性特征相似。12 和 16 周安慰剂对照临床研究中确认的不良反应按汇总频率显示于下表（参见表 1）。

根据药事管理的标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类和发生频率对不良反应进行分类。发生频率按以下定义分类：非常常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）和不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）。利奥西呱治疗期间观察到的不良反应见下表。

-联合使用特异性 5 型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂（例如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性 PDE 抑制剂（例如双嘧达莫或茶碱）（参见【药物相互作用】）。

-重度肝功能损害（Child Pugh C 级）。

-对本品有效成分或者任何一种辅料过敏。

-妊娠（参见【注意事项】、【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

-与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戊酯）联合应用（参见【药物相互作用】）。

-开始治疗时收缩压<95 mmHg 的患者。

-与其他可溶性鸟苷酸环化酶激动剂联合应用（参见【药物相互作用】）。

-特发性肺间质纤维化（PH-IIP）相关性肺动脉高压。

利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，sGC 是心肺循环系统中的酶，为一氧化氮（NO）受体。当 NO 与 sGC 结合时，该酶催化信号分子环磷酸鸟苷（cGMP）的合成反应。细胞内 cGMP 在调节过程中起到重要的作用，它影响血管张力、增殖、纤维化和炎症反应。肺动脉高压与内皮功能障碍、NO 合成受损以及 NO-sGC-cGMP 途径不充分刺激有关。利奥西呱具有双重作用模式，一方面通过稳定 NO-sGC，提高 sGC 对内源性 NO 的敏感性；另一方面通过不同结合位点直接刺激 sGC，而不依赖于 NO。利奥西呱刺激 NO-sGC-cGMP 途径，增加 cGMP 生成，从而扩张血管。活性代谢产物（M1）活性约为利奥西呱的 1/10-1/3。

利奥西呱的绝对生物利用度较高（94%）。服用利奥西呱片剂后，利奥西呱被快速吸收，并于给药后 1-1.5 小时达到峰浓度（C_max）。与食物同服会轻微降低利奥西呱的药时曲线下面积（AUC），而峰浓度（C_max）下降 35%。

口服混悬于苹果酱或水中的粉碎片剂与服用整片片剂相比，利奥西呱的生物利用度（AUC 和 C_max）相似（参见【用法用量】）。

人类血浆中的血浆蛋白结合率较高，达到 95% 左右，其中血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白是主要的结合成分。利奥西呱的分布容积中等，其在稳态下分布容积约为 30L。

利奥西呱的主要生物转化途径是 N-脱甲基反应，由 CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2J2 催化，形成其主要循环活性代谢产物 M-1（药理学活性：利奥西呱的 1/10 至 1/3），它进一步代谢形成无药理学活性的 N-葡糖苷酸。

利奥西呱在肝脏和肺中被 CYP1A1 催化形成其主要代谢产物，CYP1A1 可由多环芳香烃类化合物诱导，例如存在于烟草中的此类化合物。

总利奥西呱（母体化合物及其代谢产物）通过肾脏（33-45%）和胆汁/粪便途径（48-59%）排泄。约 4-19% 的给药剂量以利奥西呱原型的形式通过肾脏途径排泄。约 9-44% 的给药剂量在粪便中以利奥西呱的原型形式出现。

基于体外研究数据，利奥西呱及其主要代谢产物均为转运蛋白 P-gp（P-糖蛋白）和 BCRP（乳腺癌耐药蛋白）的底物。利奥西呱的总清除率约为 3-6L/h，因此利奥西呱可被归类为一种低清除率药物。在健康受试者中，利奥西呱的消除半衰期约为 7 小时，在患者中，其消除半衰期约为 12 小时。

在 0.5 至 2.5 mg 剂量范围内，利奥西呱的药代动力学呈线性。在所有剂量水平，利奥西呱暴露量（AUC）的个体间变异（CV）约为 60%。

药代动力学数据显示，利奥西呱暴露量无性别相关的差异。

目前尚未在儿科患者中进行利奥西呱的药代动力学研究。

老年患者（ ≥ 65 岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据，在老年人中，平均 AUC 数值约高出 40%，这主要是由老年人群中总（表观）清除率和肾清除率下降造成。

药代动力学数据显示，无相关的种族间差异。

药代动力学数据显示，利奥西呱暴露量无体重相关的差异。

在出现轻度肝功能损害（分类为 Child Pugh A 级）的肝硬化患者（非吸烟者）中，与健康对照相比，利奥西呱的平均 AUC 增加 35%，这处于正常的个体内变异范围内。在出现中度肝功能损害（分类为 Child Pugh B 级）的肝硬化患者（非吸烟者）中，与健康对照相比，利奥西呱的平均 AUC 增加 51%。在重度肝功能损害（分类为 Child Pugh C 级）患者中，尚未获得数据。

尚未对丙氨酸转氨酶（ALT）>3 倍正常上限（ULN）和胆红素>2 倍 ULN 的患者进行研究（参见【注意事项】）。

总体而言，与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害受试者中，利奥西呱的平均经剂量和体重校正的暴露量较高。肾功能损害的受试者中，主要代谢产物的相应数值也高于健康受试者的相应数据。在肾功能轻度（肌酐清除率：80-50 mL/min）、中度（肌酐清除率：<50-30 mL/min）或重度（肌酐清除率：<30 mL/min）损害的非吸烟个体中，利奥西呱的血浆浓度（AUC）分别增大 53%、139% 或 54%。

肌酐清除率<30 mL/min 的患者中数据有限，尚未获得透析患者的数据。

由于血浆蛋白结合率较高，预期利奥西呱不可透析。

在生长期、幼年和青年大鼠中，可见药物对骨形成的影响。在幼年大鼠中，观察到的变化包括骨小梁增厚和骨质增生以及干骺端和骨干重塑，而在青年大鼠中，总体骨量增加。成年大鼠中未见以上影响。

利奥西呱及其活性代谢产物 M1Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞体外染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

在大鼠生育力试验中，经口给予利奥西呱，当全身暴露量（AUC）约为人类暴露水平的 7 倍时，可见睾丸重量下降，未见对雄性和雌性生育力的影响。雄性大鼠由交配前到交配期经口给予利奥西呱剂量高达 30 mg/kg/天，未见对生育力的影响；雌性大鼠由交配前到交配期间直至妊娠第 7 天经口给予利奥西呱剂量高达 30 mg/kg/天，未见对生育力的影响，根据体表面积计算，雌雄动物给药的无不良反应剂量为人类暴露水平的 37 倍。

大鼠器官形成期经口给予利奥西呱 1、5 和 25 mg/kg/天，高剂量下可见胎仔心脏畸形（室间隔缺损）发生率增加，母体体重减轻。中高剂量下着床后丢失显著增加。根据大鼠和人体游离药物 AUC 计算，低剂量为未观察到不良反应剂量，血浆 AUC 约为人最大推荐剂量（MRHD，2.5 mg，每日三次）下 AUC 的 0.4 倍，中剂量 5 mg/kg/天约为 2 倍，高剂量 25 mg/kg/天约为 8 倍。兔经口给予利奥西呱 0.5、1.5 和 5 mg/kg/天，中高剂量可见自发性流产发生率增加，高剂量下可见吸收胎增加。中高剂量下的血浆 AUC 约为 MRHD 时的 4 倍和 13 倍。

利奥西呱及其代谢产物在大鼠乳汁有分布。

小鼠经口给予利奥西呱（雄性动物给药剂量高达 25 mg/kg/天，雌性动物高达 32 mg/kg/天）长达 2 年，未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱 AUC 约为人类暴露水平的 6 倍。大鼠经口给予利奥西呱（给药剂量高达 20 mg/kg/天）

长达 2 年，未见致癌性。最高剂量下游离利奥西呱的 AUC 为人类暴露水平的 7 倍。