安今益（雌二醇屈螺酮片）

当存在下述任一情况时，不应进行激素替代治疗。若在激素替代治疗使用过程中发生下列情况之一时，应立即停止。

本品为雌二醇和屈螺酮组成的雌-孕激素复方制剂。

雌二醇是育龄妇女卵巢分泌的受体水平活性较高的雌激素。绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，从而引起血管运动障碍，体温调节不稳定，临床表现为潮热、出汗、睡眠障碍、泌尿生殖系统萎缩及骨质疏松等症状。雌二醇吸收入血后，使血中雌二醇浓度升高到卵泡早期水平，作用于靶器官，从而使上述症状明显减轻或消失；

屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，对抗与雌激素相关的钠潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白（SHBG）增高，后者有利于与内源性雄激素的结合并使其失活。

● 屈螺酮

吸收

口服屈螺酮迅速，且几乎完全吸收。如下表所示，雌二醇屈螺酮片单次或重复给药之后，血清药物浓度达峰时间约为 1 小时。屈螺酮在 0.25 mg 至 4 mg 范围内，药代动力学特性为剂量依赖性的。生物利用度为 76%-85%。与空腹服药相比，进食对屈螺酮的生物利用度无影响。

分布

口服后血清屈螺酮水平呈双相下降，平均终末半衰期约为 35-39 小时。屈螺酮与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白（SHBG）或肾上腺皮质类固醇结合蛋白（CBG）结合。血清总浓度中，仅 3-5% 是游离的。屈螺酮的平均表观分布容积为 3.7-4.2L/kg。

代谢

屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及 4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种代谢产物的形成均无 P450 系统的参与。在体外研究中，可有少量屈螺酮通过细胞色素 P4503A4 途径代谢。

生物转化

屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及经还原和后续的硫酸化产生的 4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种主要的代谢产物都没有药理学活性。屈螺酮还会经 CYP3A4 的催化发生氧化代谢。

清除

屈螺酮总血清清除率为 12-1.5 mL/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代谢产物以 1.2 至 1.4 的比例经粪便和尿液排出。代谢产物经粪便和尿液排出的半衰期约为 40 小时。

稳态

连续每日口服本品达到最大稳态血浓度峰值如上表所述。在连续每日口服雌二醇屈螺酮片 10 天后可达到稳态。依据终末半衰期和服药间隔时间的比值，血清屈螺酮血消水平累积因子为 2 到 3。

● 雌二醇

吸收

口服后，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝脏首过效应过程中，雌二醇被大量代谢，因此雌二醇的绝对生物利用度仅为口服剂量的 5%。单次口服含 1 mg 雌二醇的雌二醇屈螺酮片，最大血药浓度为 22pg/mL，达峰时间为 6-8 小时。与空腹服药相比，进食对雌二醇的生物利用度无影响。

分布

间隔 24 小时雌二醇屈螺酮片口服给药，可观察到血清雌二醇水平发生逐渐改变。一方面由于循环中大量的雌激素硫酸盐和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由于肝肠循环，雌二醇的终末半衰期是一个取决于这些过程的复合参数，其范围为口服后 13-20 小时。

雌二醇与血清白蛋白非特异性结合，与 SHBG 特异性结合。循环雌二醇中仅 1%-2% 作为游离类固醇形式存在，有 40%-45% 与 SHBG 结合。口服雌二醇后诱导 SHBG 合成增加，从而影响雌二醇在血浆蛋白中的分布，导致与 SHBG 结合的比例增加，而与白蛋白结合及游离的比例减少，这表明口服雌二醇的药物代谢动力学特性为非线性的。单次静脉雌二醇给药的表观分布容积为 1L/kg。

代谢

雌二醇很快被代谢，除雌酮和硫酸雌酮外还会产生许多其他代谢产物和结合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有药理活性的代谢产物，只有雌酮以一定的浓度出现在血浆。雌酮的血清浓度比雌二醇高 6 倍。血清结合雌酮的浓度是游离雌酮的 26 倍。

清除

雌二醇的代谢清除率约为 30 mL/min/kg。雌二醇的代谢产物经尿和胆汁排泄，半衰期约为 1 天。

稳态

连续口服雌二醇屈螺酮片 5 天，雌二醇浓度可达到稳态。血清雌二醇水平累积可达 2 倍。每隔 24 小时一次口服 1 mg 雌二醇的雌二醇屈螺酮片后，平均稳态血清浓度波动在 20-43pg/mL。

特殊人群

● 肝功能损害

10 名中度肝功能损害（肝功能 Child Pugh 分级为 B 级）和 10 名在年龄、体重和吸烟史方面相匹配的正常妇女给予单次口服 3 mg 屈螺酮加 1 mg 雌二醇（E2），对其药物代谢动力学的差异进行了研究。两组妇女吸收相和分布相平均血清屈螺酮的药时曲线具有可比性，峰浓度和达峰时间近似，提示吸收速度不受肝功能损害的影响。中度肝功能损害志愿者与正常人相比，屈螺酮平均终末半衰期延长约 1.8 倍，系统暴露增加大约 2 倍，相应的表观清除率（CL/f）下降 50%。与正常人相比，在中度肝功能损害志愿者中观察到的屈螺酮清除下降并没有造成两组血清钾浓度的明显差异。即使是在患有糖尿病和伴随螺内酯同时用药的情况下（此两种因素可使患者发生高血钾倾向），也未观察到血清钾浓度高于正常范围上限。由此可认为屈螺酮在轻度或中度肝功能损害患者（肝功能 ChildPugh 分级为 B 级）中有良好的耐受性。

● 肾功能损害

在肾功能正常和轻、中度肾功能损害的妇女中研究了肾功能不全对屈螺酮（每日 3 mg，共 14 天）药物代谢动力学的影响。在屈螺酮治疗达稳态后，轻度肾功能损害组（肌酐清除率 CLcr50-80 mL/min）与正常肾功能组（CLcr>80 mL/min）血清屈螺酮水平无明显差异。中度肾功能损害组（CLcr30-50 mL/min）血清屈螺酮水平比肾功能正常组高 37%。屈螺酮的药时曲线下面积 AUC（0-24 小时）与肌酐清除率相关的线性回归分析显示 AUC 上升 3.5%，肌酐清除率下降 10 mL/分。这种轻度增加无临床意义。

● 人种

健康高加索和日本妇女单次和重复每日服药，对人种对屈螺酮（1-6 mg）和炔雌醇（0.02 mg）的药代动力学影响进行了研究。结果显示高加索和日本妇女人种之间的差异对于屈螺酮和炔雌醇的药代动力学无临床相关影响。

健康，年轻中国女性志愿者进行的屈螺酮 3 mg 和炔雌醇 30 μg 连续 21 天的开放、非随机性的药代动力学研究中，测定了屈螺酮（DRSP）和炔雌醇（EE）药代动力学参数。

关于屈螺酮的详细药代动力学参数见下表。

研究编号：AR98

欧洲一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心的 II/III 期研究，评价含有 1 mg 雌二醇和 1，2，3 mg 屈螺酮联合使用对潮热等绝经期症状的有效性和安全性研究

该研究选择在治疗前每天至少有 5 次中度到重度潮热的绝经期妇女，按照安慰剂对照、随机、双盲、多中心分 4 个治疗组（安慰剂、1 mg 雌二醇分别和 1，2，3 mg 屈螺酮联用）进行 4 个月治疗。

共入组 255 个病人（61 个在安慰剂组，52-57 在活性药物治疗组），其中 163 人进行有效病例分析（46 个在安慰剂组，37-42 在活性药物治疗组）。

基线期潮热平均次数每周约 60 次，在治疗 4 月后，潮热平均次数安慰剂组下降 45%，1 mg 雌二醇和 1，2，3 mg 屈螺酮联用组则分别下降 90%，87% 和 86%。安慰剂组和活性药物治疗组对潮热症状的缓解具有统计学差异，5 周后几乎可达到最大治疗效果。同时，活性药物治疗组改善了出汗和睡眠障碍，发生率减少 60-70%，安慰剂组减少 30%。沮丧，神经质，阴道干燥，夜尿的发生率经活性药物治疗比安慰剂治疗下降，尤其对阴道干燥和夜尿有效。

研究中发生药物不良反应属于激素补充治疗已知的不良反应，主要来自于雌激素成分。最多见的不良反应是乳房疼痛，雌激素引起的水潴留症状，如腹痛，外周水肿等。

研究编号：A02827

美国一项双盲、随机、对照、多中心进行的 II/III 期研究。评价了 1 mg 雌二醇和 0.5，1，2，3 mg 屈螺酮联合使用对子宫内膜的安全性影响。

该研究按照对照、随机、双盲原则分 5 个治疗组（单独用 1 mg 雌二醇、1 mg 雌二醇分别和 0.5 mg，1，2，3 mg 屈螺酮联用）治疗历时 1 年，进行子宫内膜活检。

共入组 1142 个病人（单独雌二醇组：226 人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：227-231 人），其中有效内膜分析包括 967 人（单独雌二醇组：197 人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：191-195 人）。

结果显示：接受单独雌二醇治疗的 19 个病人诊断为内膜增生（其中简单性内膜增生 17 例，复杂性内膜增生和非典型性内膜增生各 1 例）。1 例接受 1 mg 雌二醇与 0.5 mg 屈螺酮联用治疗的病例发展为非典型性内膜增生，说明 0.5 mg 屈螺酮不能提供足够的内膜保护。其它雌二醇/屈螺酮联用组没有发生内膜增生病例。

体重增加是绝经后妇女激素补充治疗使用的一个主要依从性因素。安慰剂治疗时，开始体重轻微增加近 0.3 kg 然后逐渐下降，治疗第 1 年末期与基线相比最大平均体重下降约 0.3 kg。低剂量雌二醉/屈螺酮（0.5 和 1 mg 屈螺酮）开始引起平均体重增加 0.3 kg 与安慰剂作用相当。然后，体重逐渐降低，0.5 和 1 mg 屈螺酮组最大分别达到 0.8 和 0.3 kg。2，3 mg 屈螺酮联用 4 周后体重平均减少 0.2 kg。治疗第 1 年末期与 2 mg 屈螺酮和 3 mg 屈螺酮联用体重分别减少 1.4 kg 和 1.2 kg。总之，数据表明 1 mg 雌二醇和 2，3 mg 屈螺酮联用对体重影响巨大，可能由于屈螺酮的抗盐皮质激素活性。

雌激素可以提高高密度脂蛋白-胆固醇水平和降低低密度脂蛋白胆固醇水平，雌激素可增加甘油三酯水平。2 mg 屈螺酮与 1 mg 雌二醇联合使用治疗 1 年后低密度脂蛋白胆固醇比基线水平平均降低近 14%，单独用 1 mg 雌二醇治疗 1 年后降低 9%。与屈螺酮联用似乎可以减弱由单独使用 1 mg 雌二醇引起的甘油三酯水平的增加。用 1 mg 雌二醇治疗 1 年后，病人的甘油三酯比基线平均高近 18%，而 2 mg 屈螺酮与 1 mg 雌二醇联合使用治疗后则只增加 4.8%，1 mg 雌二醇/3 mg 屈螺酮联用增加 4.3%。

另外，研究资料表明雌二醇/屈螺酮联用有轻微降压的作用，而且趋势是屈螺酮剂量越大作用越明显，尤其是 2，3 mg 高剂量屈螺酮对绝经后高血压病人轻微降压的作用。

妇女健康问卷结果显示妇女健康综合评分与基线相对比，心理和躯体症状平均变化有改善。

研究编号 309341

双盲、随机、安慰剂、对照多中心对雌二醇屈螺酮片（屈螺酮 2 mg 和雌二醉 1 mg）用于有血管舒缩症状的中国绝经后妇女 4 个周期（28 天/周期）的疗效和安全性研究（中国注册研究）。

这项研究入选了 244 名 45-65 岁之间、连续 7 天内有 24 次以上中度到重度潮热症状而且有子宫的绝经期妇女，以 3：1 的比例进行随机分配到雌二醇屈螺酮片或者安慰剂组，每天一片，连续 112 天（7 天/周，共 16 周），无停药间隔。

雌二醇屈螺酮片组有 168 名、安慰剂组有 52 名患者完成了研究。治疗 16 周后，雌二醇屈螺酮片组患者每周平均潮热次数从用药前的 58.1±38.1 降低到 11.3±15.4，降低了 80.2%，而安慰剂组患者从用药前的 51.6±33.2 降低到 22.5±17.7，只降低了 52.6%。雌二醇屈螺酮片组患者治疗 16 周后平均每次潮热的严重程度从用药前的 2.02±0.32 降低到 1.44±0.54，绝对值降低了 0.58±0.52，而安慰剂组从用药前的 2.10±0.36 降低到 1.66±0.43，绝对值降低了 0.43±0.45。此外，对于那些用药前有中度到重度出汗症状、阴道干涩症状的患者，服用雌二醇屈螺酮片之后有更多的患者症状消失或者减轻。

在安全性方面，大部分不良反应都是轻度到中度的，没有发生死亡事件。最多见的不良反应是激素补充治疗常见的乳房疼痛（8.7%）和阴道出血。雌二醇屈螺酮片治疗组在治疗期间阴道出血的发生率是 50%。出血高峰期出现在治疗的第 4-8 周，随着治疗延长出血逐渐减少，在治疗 16 周时，大部分都没有出血，累积闭经率达 60%-70%。实验室检查方面，总胆固醇和 LDL 高于正常值的患者比例在雌二醇屈螺酮片组治疗后有所减少，未见其它变化趋势。血压和心率在治疗以后都没有看到明显变化趋势。在治疗后经阴道超声检查或活检检查的子宫内膜，结果均正常，没有息肉或者增生。

雌二醇

在某些动物种属中，长期连续给予天然的和合成的雌二醇，可见乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏肿瘤发生率增加。

屈螺酮

屈螺酮 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验、人肝细胞 DNA 试验、小鼠微核试验结果均为阴性；人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞 DNA 试验结果阳性。

妊娠大鼠和兔经口给予屈螺酮，屈螺酮和/或其代谢物可透过胎盘并进入胎仔体内。在大鼠或兔中未见屈螺酮的致畸证据。

小鼠和大鼠给予屈螺酮 2 年，未见肿瘤发生率升高。屈螺酮暴露量（基于 AUC）是人推荐临床剂量时的暴露量的 3 倍（小鼠）和 8 倍（大鼠）。