丹平（那格列奈片）

化学名为：（-）-N-（反式-4-异丙基环已羧基）-D-苯丙氨酸。

分子式：C₁₉H₂₇NO₃

尚无妊娠妇女服用此药的经验，因此，无法估计人类妊娠时那格列奈的安全性。与其他口服抗糖尿病药物一样，妊娠时不应使用那格列奈。

那格列奈口服后可自小鼠乳汁中排出。尽管尚不清楚那格列奈是否能从人乳汁中排出，母乳喂养婴儿出现低血糖的可能性是存在的。因此，那格列奈不应用于哺乳妇女。

那格列奈在下列患者中禁用：

1. 对药物的活性成分或任何赋型剂过敏。

2. Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)。

3. 糖尿病酮症酸中毒。

4. 妊娠和哺乳(参看：孕妇及哺乳期妇女用药)。

重度感染、手术前后、或有严重外伤的患者慎用。

老年病人、营养不良的病人、伴有肾上腺或垂体功能不全的病人对降糖药比较敏感，易发生低血糖。剧烈运动、饮酒、腹泻呕吐、进食减少、或合用其他抗糖尿病药物时，低血糖的危险性增加。

对伴有自主神经病变或合并使用β受体阻滞剂者发生低血糖时难以被认识。那格列奈必须餐前口服，以减少低血糖的危险。病人不准备进餐时，不可服用那格列奈。

那格列奈必须慎用于伴有中重度肝功能损害的病人。

血糖控制失常：

当病人伴有发热、感染、创伤或手术时血糖可以暂时性升高。此时应使用胰岛素代替那格列奈。那格列奈使用一段时期后，可以发生继发失效或药效减弱。

心脏疾病：

由于国外有报道，服用那格列奈时发生心肌梗死现象，故有缺血性心脏病者慎用。

其他基本事项：

(1)本品具有快速促进胰岛素分泌的作用。该作用点与磺酰脲类制剂相同。但本品与磺酰脲类制剂的相加、相乘的临床效果以及安全性尚未被证实，所以不能与磺酰脲类制剂并用。

(2)本品有时会引起低血糖症状。由于α－葡糖苷酶抑制剂联合使用时发生低血糖现象，不可使用蔗糖来纠正低血糖，而应用葡萄糖等来纠正低血糖。另外，对患者要详细说明低血糖症状以及其处理方法。

(3)在本药的给药期间，要定期检查血糖，同时，要仔细观察服药过程。如果给药 2～3 个月后，饭后血糖效果仍不佳时，(抽取静脉血浆，饭后血糖 2 小时值不能控制在 11.1 mmol/L(200 mg/d1)以下等)必须考虑是否变更其他更适当的治疗方法。

(4)在继续给药过程中，会出现下列这些情况：有时不需要再给药；有时需要减量；或者由于患者不注意健康，并发感染等导致失去用药效果或用药效果不佳，所以，在留意患者的饮食摄入量、血糖值、有无感染症等的同时，还要经常注意是否应继续给药，给药量的多少，药物的选择等等情况。

(5)本品与其他口服抗糖尿病药物合用可增加低血糖的危险。

(6)本品若是在饭后服用，不能快速吸收，效果减弱。因此，为了有效地抑制血糖上升，必须在每次饭前 15 分钟以内服用。而且，本品服用后，很快就能显现药效，所以若是在饭前 30 分钟以上服用，在饭前有可能会诱发低血糖。

对驾驶和操作机械能力的影响

应提醒患者驾驶或操纵机器时采取预防措施避免低血糖。

据文献报道：

吸收和生物利用度

餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收，平均峰值药物浓度通常出现在服药 1 小时内。以溶液形式口服时，那格列奈几乎完全并迅速吸收( ≥ 90%)。口服的绝对生物利用度约为 72%。每日三餐前给 2 型糖尿病患者那格列奈 60～240 mg 共 1 周后，那格列奈显示出线性的药代动力学特征，AUC 和 Cmax 均如此，并且 Tmax 不依赖于药物剂量。

分布

依据静脉给药数据估计的那格列奈稳态分布容积大约是 10 升。体外研究表明那格列奈大部分(97～99%)与血浆蛋白结合，主要是血浆白蛋白和少量的 a1 酸性糖蛋白。在那格列奈 0.1～10 μg/ml 测试范围内其与血浆蛋白结合的能力与药物浓度无关。

代谢

那格列奈在清除前主要通过混合功能氧化酶系代谢。在人主要的代谢产物来自于异丙基侧链的羟化，羟化或发生于次甲基碳原子或发生于某一甲基基团，其活性分别较那格列奈低 5～6 和 3 倍。较少的代谢产物是那格列奈的二醇、异丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量异丙醇代谢产物具有活性，强度与那格列奈相当。细胞色素 P450CYP2C9 是那格列奈代谢主要的催化剂，其次是 CYP3A4，这些结论是用人肝微粒体和含单一表达人 CYP 同工酶的微粒体进行的体外实验而得出的。

排泄

那格列奈及其代谢产物的清除迅速彻底。服药后 6 小时内大约 75% 的[14C]那格列奈可在尿中回收。大部分(83%)的[14C]那格列奈在尿中排泄，另 10% 从粪便中排泄。大约所服药物的 6～16% 以原形在尿中排泄。在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中那格列奈血浆浓度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均为 1.5 小时，与较短的清除半衰期相一致，那格列奈剂量加倍至 240 mg 每日 3 次也无明显蓄积。

食物影响

餐后服用那格列奈，其吸收(AUC)程度不受影响。但吸收速度降低，表现为峰浓度(Cmax)降低和血浆达峰时间(Tmax)延迟。因此推荐餐前服用那格列奈。通常餐前 1 分钟服用，也可餐前 30 分钟内服用。

遗传毒性：

本品 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验均未表现出致突变作用。

生殖毒性：

大鼠给药剂量达 600 mg/kg(约为患者餐前口服，每日 3 次，治疗剂量 120 mg 时暴露量的 16 倍)时，对生育力无影响。大鼠给药剂量达 1000 mg/kg 时(同上，约为临床治疗时暴露量的 60 倍)，未见致畸胎作用。兔给予剂量为 500 mg/kg 时(同上，约为临床治疗暴露量的 40 倍)，对胚胎发育有不利影响，出现胆囊发育不全或小胆囊的发生率增加。那格列奈可通过大鼠乳汁分泌，其在乳汁与血浆中的 AuC0－48 h 的比值为 1：4。大鼠给予那格列奈 1000 mg/kg(同上，约为临床治疗暴露量的 60 倍)，其后代体重较轻。

致癌性：

SD 大鼠、B6C3F1 小鼠连续 2 年经口给予本品，剂量分别达 900 mg/kg/日(其 AUC 暴露量在雄性、雌性动物上分别为人临床治疗剂量下的 30 和 40 倍)和 400 mg/kg/日(其 AUC 暴露量在雄性、雌性动物上分别为人临床治疗剂量下的 10 和 30 倍)时，均未表现出致癌性。