信必可都保（布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（II））

1. 每支 60 吸，每吸含布地奈德 160 μg 和富马酸福莫特罗 4.5 μg

因为本品含有布地奈德和福莫特罗，这两种药物的不良反应在使用本品时均可出现。两药合并使用后，不良反应的发生率未增加。最常见的不良反应是β₂-受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应，如震颤和心悸。这些反应通常是轻度的并在治疗后的几天内消失。

按系统器官分类和发生频率，布地奈德和/或福莫特罗相关的不良反应如下。

发生率分为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。

口咽部念珠菌感染是由药物沉积引起。为降低口咽部念珠菌感染风险，建议患者在每次使用维持剂量后用水漱口。出现口咽部念珠菌感染时，通常采用局部抗真菌治疗，无需中止吸入皮质激素。若已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。

和其他吸入治疗一样，十分罕见的矛盾性支气管痉挛也可发生（见注意事项）。10000 人中不到 1 人出现此现象，在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重，矛盾性支气管痉挛发生时应即刻采取治疗，给予吸入速效支气管扩张剂，并应立即停止使用本品，对患者进行评估诊断，必要时给予替代治疗。

吸入皮质激素可引起的全身性反应，特别是长期高剂量的使用情况下。但与口服皮质激素相比，这些作用发生率低很多。可能出现的全身作用包括：库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度降低、白内障和青光眼。还可能出现感染易感性增加和压力适应能力受到损害。上述作用很可能取决于剂量、暴露时间、合并用药和既往激素暴露量以及患者个体敏感性。

使用β₂-激动剂治疗也可导致血胰岛素浓度、游离脂肪酸，甘油和酮体浓度升高。

儿童人群

对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期检测身高情况（详见注意事项）。

对布地奈德、福莫特罗或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白质）有过敏反应的患者禁用。

本品是由布地奈德、福莫特罗组成的复方制剂。

布地奈德是一种糖皮质激素，具有抗炎作用，可减轻哮喘和 COPD 症状，减少急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。

福莫特罗是一种选择性β₂肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。 

总体上，7 项双盲临床研究纳入了 20140 例哮喘患者，其中 7831 例随机分配至将本品作为抗炎缓解药物的两个治疗组之一，一组包含维持治疗（治疗 B），另一组不包含维持剂量给药（治疗 A）。

2 项双盲疗效和安全性研究（SYGMA1 和 SYGMA2 研究）共纳入 8064 例轻度哮喘患者，其中 3384 例患者随机接受本品抗炎缓解治疗（治疗 A）12 个月。入组患者为仅按需接受速效吸入性支气管扩张剂后控制不佳，或接受低剂量吸入皮质激素或 LTRA（白三烯受体拮抗剂） + 按需使用速效吸入性支气管扩张剂后得到控制。

在 SYGMA2 研究中，根据症状按需使用本品 160/4.5 μg（抗炎缓解治疗-治疗 A）相比维持剂量的布地奈德（200 μg/吸，每日 2 次）联合按需使用速效β₂受体激动剂在降低重度急性发作的发生率方面具有可比性（表 2）。可减少重度急性发作，且吸入激素负荷中位值下降 75%，并对吸入皮质激素的维持治疗无依从性要求。SYGMA1 研究表明，与按需使用速效β₂受体激动剂组相比，本品抗炎缓解治疗组重度急性发作年发生率下降 64%，具有统计学和临床意义（表 2）。中度至重度急性发作的年发生率下降与重度急性发作观察到的年发生率下降幅度一致（60%）（[RR]）0.40，95%Cl0.32-0.49），p 值<0.001）。

在 SYGMA1 中，在每日哮喘症状控制方面，按需使用本品 160/4.5 μg 优效于按需使用速效β₂受体激动剂（OR 1.14，95%Cl 1.00-1.30，p 值 0.046），哮喘良好控制周的平均百分比分别为 34.4% 和 31.1%。在哮喘症状控制方面，按需使用本品劣效于联合使用维持剂量（200 μg/吸，每日 2 次）的布地奈德与按需使用速效β₂受体激动剂（OR 0.64，双侧 95%Cl 0.57-0.73，非劣效性 CI 下限 ≥ 0.8），哮喘良好控制周的平均百分比分别为 34.4% 和 44.4%。使用本品抗炎缓解治疗的患者的哮喘控制（根据 ACQ5 定义）改善优于使用速效β₂受体激动剂的患者（-0.15，95%CI-0.20-0.11，p 值<0.001）。与联合使用维持剂量（200 μg/吸，每日 2 次）的布地奈德和按需使用速效β₂受体激动剂相比，按需使用本品的哮喘控制改善较低（SYGMA1：0.15，95%CI0.10-0.20；SYGMA2：0.11，95%Cl：0.07-0.15，p 值均<0.001）。按照 ACQ5，两种比较结果在治疗作用方面的平均差异不具有临床意义（根据差异大于或等于 0.5 时才具有临床意义进行评估）。在临床研究中观察到上述结果，布地奈德维持给药的依从性显著高于现实生活中的预期结果。

在 SYGMA 研究中，本品抗炎缓解治疗组患者肺功能（平均支气管扩张剂给药前 FEV₁）相对基线的增幅高于按需使用速效β₂受体激动剂组患者，具有统计学意义。与联合使用维持剂量（200 μg/吸，每日 2 次）的布地奈德和按需使用速效β₂受体激动剂相比，按需使用本品的患者肺功能相对基线的增幅较低，具有统计学意义，两种比较结果在治疗作用方面的平均差异较小 （约 30-55 mL，约等于基线平均值的 2%）。

总之，SYGMA 研究结果表明，本品抗炎缓解治疗相比于按需使用速效β₂受体激动剂治疗轻度哮喘更有效，此外，这些研究表明，按需使用本品被视为适合接受吸入皮质激素治疗的轻度哮喘患者的替代治疗选择。

在一项单独的临床研究项目中，5 项双盲临床研究共纳入 12076 例哮喘患者（4447 例随机接受本品抗炎缓解 + 维持治疗-治疗 B），接受 6 个月或 12 个月治疗。受试者为每日使用吸入性糖皮质激素且具有症状。与所有对照药治疗组（包括研究 735 中本品较高维持剂量组）相比，本品抗炎缓解 + 维持治疗组在通过延长至出现首起事件的时间和降低事件发生率（表 1）来减少重度急性发作方面具有统计学和临床意义。与本品较高维持剂量组相比，本品抗炎缓解 + 维持治疗组的症状控制，肺功能和缓解药物使用情况相似，与本品相同维持剂量组或布地奈德 2-4 倍较高维持剂量组相比，所有三个参数均得到改善。

对 SYGMA1 研究中至首次重度急性发作时间的分析显示，与本品按需使用组（本品抗炎缓解治疗-治疗 A）相比，速效β₂受体激动剂按需使用组在 1 年治疗阶段内出现重度急性发作的可能性较高（见图 1a），具有统计学意义，风险降低 56%（HR）0.44，95%Cl：0.33-0.58，p 值<0.001）。本品抗炎缓解治疗（治疗 A）组与维持剂量的布地奈德（200 μg/吸，每日 2 次）联合按需使用速效β₂受体激动剂组之间出现重度急性发作的概率无差异（见图 1a 和 1b）。

在研究 735 中，与其他治疗组相比，本品缓解 + 维持治疗（治疗 B）可显著延长至首次急性发作的时间（见图 2a）。与两倍的本品维持剂量联合特布他林作为缓解药物组相比，急性发作发生率降低 28%。所有治疗组之间肺功能、症状控制和缓解药物使用情况均相似。

在研究 734 中，与使用福莫特罗或特布他林作为缓解药物的相同维持剂量的本品相比，本品抗炎缓解 + 维持治疗（治疗 B）可延长至首次急性发作的时间（见图 2b），急性发作发生率分别降低 33% 和 48%。与两种对照药治疗组相比，症状治疗和缓解药物使用次数减少，肺功能改善。

在研究 673、668 和 667 中，与使用特布他林作为缓解药物的相同维持剂量的本品组相比，以及与联合使用 2-4 倍较高维持剂量的布地奈德 + 特布他林作为缓解药物的治疗组相比，本品抗炎缓解 + 维持治疗（治疗 B）组可延长至首次急性发作的时间，3 项研究中，急性发作发生率降低 45-76%。与所有其他治疗组相比，症状治疗和缓解药物使用次数减少，肺功能改善。对于儿童患者（研究 673 中，118 例随机接受本品抗炎缓解 + 维持治疗），急性发作发生率下降 70-79%。

在 5 项长期研究中，接受本品抗炎缓解 + 维持治疗（治疗 B）的患者（成人和青少年）可接受 12 吸/天（维持和按需治疗）进行治疗，无需重新评估。平均而言，57% 的治疗日未使用缓解吸入剂，87% 的治疗日使用 0-2 次缓解吸入剂。研究期间未出现耐受性体征。

在另两个试验中，对于因严重的哮喘症状而寻求医疗的患者，本品能快速有效的缓解支气管收缩，效果与沙丁胺醇和福莫特罗相似。

成人临床试验表明，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情加重。在两项为期 12 周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分别使用的效果等效，但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效β₂-肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。

在两项为期 12 个月的研究中，对患有中度至重度慢阻肺患者的肺功能和急性加重（定义为口服激素和/或抗生素和/或住院治疗的过程）进行了评价。两项研究的入组标准均为使用支气管扩张剂前 FEV₁<50% 预计正常值。本研究中，入组时使用支气管扩张剂后中位 FEV₁为 42% 预计正常值。

患者在服用本品后（如上定义）每年平均的急性加重数量较单独服用福莫特罗或者安慰剂的显著减少（平均发生率为 1.4 次/患者/年，而安慰剂/福莫特罗组为 1.8-1.9/次/患者/年）。在 12 个月中，每个患者口服皮质激素的平均天数在本品组有轻度的减低（7-8 天/患者/年，而安慰剂和福莫特罗组分别为 11-12 天/患者/年和 9-12 天/患者/年）。对于肺功能参数的改变而言，例如 FEV_1，本品的作用效果并不比单独使用福莫特罗强。

重复给药毒性

在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗含乳糖的干微粉化粉末混合物（布地奈德/福莫特罗/乳糖）及加压定量雾化吸入器（pMDI）制剂（福莫特罗/布地奈德/聚乙烯吡咯烷酮 K25/聚乙二醇 1000/ 氢氟烷烃-227）为期 3 个月的吸入毒性试验，所观察到的效应为预期的糖皮质激素/β₂受体激动剂作用与单药相似；大鼠试验中可以观察到体重增加下降，白细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数减少，以及淋巴组织萎缩等，上述作用均为糖皮质激素的作用，在混合药物试验中未见明显的与福莫特罗相关的作用。犬试验中可以观察到糖皮质激素和β₂受体激动剂作用；体重增加减少、促肾上腺皮质激素介导的皮质醇释放抑制以及胸腺和肾上腺皮质（束状带）萎缩；与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。

生殖毒性

遗传毒性

布地奈德 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验，大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠皮下注射给予布地奈德剂量 80 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于人每天最大推荐吸入剂量），布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量 ≥ 20 μg/kg（按μg/m²计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，伴随母体体重增加下降。5 μg/kg 剂量（按μg/m²计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）时，未见上述作用。

妊娠兔于器官形成期（妊娠第 6-18 天）皮下注射给予布地奈德 25 μg/kg/天（按μg/m²计算，低于人每天最大推荐吸入剂量），可见胎仔丢失，胎仔体重降低和骨骼畸形。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6-15 天）皮下注射给予布地奈德 500 μg/kg/天（按μg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 8 倍），可见相似的胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠吸入给予布地奈德剂量达 250 μg/kg/天（按μg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 4 倍）时，未见致畸或胚胎毒性。

大鼠于妊娠第 15 天至产后 21 天皮下注射给予布地奈德 220 μg/kg/天（按μg/m²计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）时，可见子代存活率、存活子代出生时和哺乳期平均体重下降，伴随母体毒性。

致癌性

SD 大鼠一项为期 2 年的研究中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量），布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量达 25 和 50 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时，未见致瘤性。在 Fisher 大鼠和 SD 大鼠进行的两项为期为 2 年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为 50 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时未引起神经胶质瘤，雄性 SD 大鼠经口给予布地奈德 50 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素（泼尼松龙和曲安奈德）可见类似结果。

在一项为期 91 周的小鼠研究中，经口给予剂量达 200 μg/kg（按μg/m²计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 2 倍），未见给药相关的致癌性。

遗传毒性

福莫特罗 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠经口给予福莫特罗 15 mg/kg（按 AUC 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 2200 倍），可见生育力和/或生殖行为下降。在 3 mg/kg（按μg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 1600 倍）剂量下，未见上述作用。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗 15 mg/kg（按μg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 8000 倍），可见睾丸小管萎缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗， ≤ 15 mg/kg（按 AUC 计算，约为人每天最大推荐吸入剂量 1100 倍）剂量下，未见对生育力有明显影响。

大鼠经口给予福莫特罗， ≥ 3 mg/kg（按 mg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 1600 倍）剂量下，可见胎仔脐疝、胎仔和子代死亡。15 mg/kg（按 mg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 8000 倍）剂量下，可见胎仔短颌、妊娠期延长。

妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6-15 天）吸入给予福莫特罗 0.69 mg/kg/天（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 375 倍），未见胚胎-胎仔发育毒性，妊娠兔于器官形成期（妊娠第 6-18 天）经口给予福莫特罗 60 mg/kg/天（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 65000 倍），可见胎仔肝包膜下囊肿。3.5 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人每天最大推荐吸入剂量的 3800 倍）剂量下未见致畸性。

妊娠大鼠于妊娠第 6 天起至整个哺乳期经口给予福莫特罗 0.21、0.84、3.4 mg/kg/天， ≥ 0.21 mg/kg/天剂量（按 mg/m²计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的 110 倍）可见从出生至产后 26 天子代存活率降低，未见剂量相关性。未见对子代身体、功能、行为发育有给药相关的影响。

大鼠试验显示福莫特罗可分泌入乳汁，子代最大血药浓度约为母体的 4.4%。

致癌性

CD-1 小鼠 2 年致癌性研究中，经口给予福莫特罗 ≥ 0.1 mg/kg（按 mg/m²计算，分别约为成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 30、15 倍）时，可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。

SD 大鼠 2 年致癌性研究中，在吸入剂量为 130 μg/kg（按μg/m²计算，分别约为成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 70、35 倍）时，发现卵巢系膜平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高。给予剂量为 22 μg/kg（按μg/m²计算，分别约为成人儿童每天最大推荐吸入剂量的 12、6 倍）时，未见肿瘤。

其它β-激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高。尚不清楚上述结果与人体用药的相关性。