西罗莫司胶囊（宜欣可）

0.5 mg；1 mg （按 C₅₁H₇₉NO₁₃计）

作用机制

西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（白介素[IL]-2、IL-4 和 IL-15）激发的 T 淋巴细胞的活化和增殖，此作用机制与其它免疫抑制剂截然不同。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即 FK 结合蛋白-12（FKBP-12）结合，生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司 FKBP-12 复合物对钙调磷酸酶的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子（mTOR，一种关键的调节激酶）结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的 T 细胞的增殖，即抑制细胞周期中 G1 期向 S 期的发展。

实验模型研究表明，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物（肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓）的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后 6 个月。此种免疫耐受性作用是同种抗原特异性的。

在啮齿类动物的自体免疫疾病模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性 I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。

据文献资料，在健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。

服用西罗莫司口服溶液后， 在健康志愿者中，西罗莫司迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为 1 小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为 2 小时。服用西罗莫司口服溶液后的西罗莫司的系统利用度约为 14%。在稳定的肾移植患者中，按照 3-12 mg/m²服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司的浓度与剂量成比例。

食物的影响：在 22 例服用西罗莫司口服溶液的健康志愿者中，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9% 的热量来源于脂肪）改变了西罗莫司的生物利用度特性。与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度（C_max）下降了 34%，达峰时间（t_max）增加了 3.5 倍，总的摄入量（AUC）增加 35%。为尽可能地减少差异，本品应恒定地与或不与食物同服（见[用法用量]）。

西柚汁可减缓由 CYP3A4 介导的西罗莫司的代谢和潜在加强由 P-gp 介导的西罗莫司从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运，因而不可用于送服西罗莫司。

在稳定的肾移植受者中，服用西罗莫司口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值（±SD）为 36（±18），表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积（Vss/F）的平均值为 12±8L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合（约 92%）。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白（97%）、α₁-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。

西罗莫司为细胞色素 P450 III A4（CYP3A4）和 P-糖蛋白（P-gp）的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的 CYP3A4 同工酶广泛代谢，并且可被 P-gp 药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被 CYP3A4 不断代谢。因此，西罗莫司的吸收和清除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。CYP3A4 和 P-gp 的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。

CYP3A4 和 P-gp 的诱导剂可降低西罗莫司的浓度。（见[注意事项]-警告和[药物相互作用]）。西罗莫司经 0-甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到 7 个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的 90% 以上。

健康志愿者中单剂量服用[¹⁴C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分（91%）在粪便中发现，仅少量（2.2%）经尿排泄。

肾移植患者，每日联合用服西罗莫司口服溶液以及环孢素和皮质类固醇类，其药动学参数见下表（根据移植后 1、3、6 月收集的数据汇总而成）。各治疗组间或各月间的所有参数无统计意义的差异。

西罗莫司的全血谷（最低）浓度（均值±SD） ：2 mg/d 剂量组为 8.59±4.01（n = 226），5 mg/d 剂量组为 17.3±7.4（n = 219） ；与 AUC_τ，ss 显著相关（r² = 0.96）。在多剂量试验中，无首剂负荷量，每日给予西罗莫司口服溶液两次，在连续 6 日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约 2-3 倍。一次给予 3 倍于维持量的负荷量，患者的西罗莫司平均全血谷浓度可在 24 小时内达到稳态。在稳定的肾移植患者中，多剂量西罗莫司口服溶液给药后，终末清除半衰期（t_1/2）的均值±SD 估计约为 62±16 小时。

肝功能损害：西罗莫司 15 mg 单剂量，分别给予 18 例肝功能正常的志愿者，和 18 例按 Child-Pugh 分类为 A 型或 B 型原发性肝功能损害、但无其它相关的全身性疾病的患者。服用西罗莫司口服溶液后，其药代动力学参数的均值±标准差如下。

18 例健康志愿者和 18 例肝功能损害患者（15 mg 单剂量，口服溶液）的西罗莫司的药代动力学参数

与肝功能正常组的数据相比，肝功能损害组的西罗莫司的 AUC 和半衰期的平均值，分别高出 61% 和 43%，而 CL/F/WT 的平均值则低了 33%。肝功能正常组的半衰期平均值为 79±12 小时，而肝功能损害组则增至 113±41 小时。由 C_max和 t_max可知，西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但是，病因不同的肝病可能影响各异，而且尚不清楚西罗莫司在严重肝功能障碍患者中的药代动力学。对于轻至中度肝功能损伤的患者，推荐调整剂量（见[用法用量]）。

肾功能损害 ：肾功能损害对于西罗莫司的药动学的影响尚不清楚。但此药物或其代谢物从肾脏排泄极少（2.2%）。

儿童：儿科患者的药代动力学数据有限。慢性肾功能损伤的儿科透析患者服用西罗莫司口服溶液后所得的药动学数据见下表。 

老年人：在西罗莫司的临床试验中，无足够量的资料证明年龄超过 65 岁以上的患者是否与年轻患者相异。服用西罗莫司口服溶液后，35 例年龄 65 岁以上的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值，与年龄在 18-65 岁的成人人群（n = 822）的数值相近。

性别：服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司口服剂量的清除率，男性比女性低 12% ；男性的半衰期明显长于女性，分别为 72.3 小时和 61.3 小时。服用西罗莫司固体制剂后，性别对西罗莫司的口服剂量清除率和半衰期影响的趋势相似。不需要按性别调整剂量。

种族：在一大规模的 III 期临床试验中，肾移植患者服用西罗莫司口服液（2 mg/日和 5 mg/日）和环孢素口服液和/或胶囊后的 6 个月中，平均西罗莫司谷浓度，黑人患者（n = 139）和非黑人患者（n = 724）无显著差异。

西罗莫司胶囊药动学和生物等效性：

在随机、开放、单中心、双交叉试验评估西罗莫司胶囊药动学和生物等效性试验中，22 名健康男性受试者单剂量口服西罗莫司胶囊 5 mg 或西罗莫司口服溶液 5 mg（参比药，雷帕鸣）后，平均药动学参数比较：达峰浓度 C_max分别为 26.62±9.97 ng/mL 和 25.28±5.98 ng/mL，达峰时间 T_max分别为 2.27±0.55 h 和 1. 91±2.33 h，半衰期 t_1/2分别为 73.07±13.81 h 和 65.49±17.00 h，曲线下面积 AUC_0-t分别为 372.95±146.15 h·ng/mL 和 368. 15±275.01 h·ng/mL， AUC_0-inf分别为 466.75±194.34 h·ng/mL 和 442.28±324.35 h·ng/mL。经统计分析结果表明：西罗莫司胶囊与西罗莫司口服溶液（参比药，雷帕鸣）分别以西罗莫司计，两者的 AUC_0-t、 AUC_0-inf、 C_max均生物等效。而西罗莫司胶囊的 T_max与西罗莫司口服溶液有极显著性差异（P<0.01），西罗莫司胶囊的 T_max比西罗莫司口服溶液要大。西罗莫司胶囊的相对生物利用度以西罗莫司计（F0-t）为 112.37%±34.61%。

在体外微生物回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验以及体内小鼠微核试验中，西罗莫司均无基因毒性。

在小鼠和大鼠中进行了致癌试验。在为期 86 周的雌性小鼠试验中，剂量设置为 0、12.5、25 和 50/6 mg/kg/日（在第 31 周，因出现继发于免疫抑制的感染，而将剂量由 50 mg/kg/日降至 6 mg/kg/日）。与对照组相比，所有剂量组（按体表面积校正约为临床剂量的 6-135 倍）中恶性淋巴瘤均有统计学意义的显著性增加。在第二个小鼠试验中，剂量设置为 0、1、3 和 6 mg/kg（按体表面积校正约为临床剂量的 3-16 倍），与对照组相比，所有剂量组的肝细胞癌和肝细胞腺瘤被认为与西罗莫司有关。在为期 104 周的大鼠试验中，剂量设置分别为 0、0.05、0.1 和 0.2 mg/kg/日（按体表面积校正约为临床剂量的 0.4-1 倍），在 0.2 mg/kg/日组中，睾丸腺瘤的发生率有统计学意义的显著性增加。

雌性大鼠，服用西罗莫司的最高剂量达 0.5 mg/kg（按体表面积校正约为临床剂量的 1-3 倍），对其生育能力无影响。雄性大鼠，2 mg/kg 剂量组（为按体表面积校正的临床剂量的 4-11 倍）的生育率与对照组无差别。大鼠 0.65 mg/kg（按体表面积校正约为临床剂量的 1-3 倍）及以上各剂量组，猴的 0.1 mg/kg（按体表面积校正约为临床剂量的 0.4-1 倍）及以上各剂量组，出现睾丸重量下降和/或组织学损伤（如小管萎缩和小管巨大细胞）。雄性大鼠服用西罗莫司 6 mg/kg（按体表面积校正约为临床剂量的 12-32 倍），连续 13 周后，其精子数量减少，但在停药后 3 个月改善。