瑞弗兰（艾曲泊帕乙醇胺片）

25 mg（按 C₂₅H₂₂N₄O₄计）；50 mg（按 C₂₅H₂₂N₄O₄计）

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

艾曲泊帕为口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，可与人 TPO 受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导骨髓祖细胞和巨核细胞的增殖和分化。

艾曲泊帕对血小板凝集的效应与 TPO 不同。艾曲泊帕对正常人体血小板不会增强腺苷二磷酸（ADP）诱导的聚集或诱导 P-selectin 表达。艾曲泊帕不拮抗 ADP 或胶原蛋白引起的血小板聚集。

将两项研究中的 88 例 ITP 患者中收集的血浆艾曲泊帕浓度-时间数据与从群体 PK 分析中 111 例健康成人受试者，其中包括东亚受试者和非东亚受试者中收

集的数据合并。提供了 ITP 受试者的血浆中艾曲泊帕的 AUC_tau和 C_max的估计值（表 9）。东亚裔（即日本、中国、台湾和韩国）患者的艾曲泊帕暴露量较高。

本品口服给药后 2-6 小时达到峰浓度。本品与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用，会显著降低本品的暴露量。尚未确定人口服本品后的绝对生物利用度。根据尿中排泄药量和粪便中排出的代谢产物估计，单次口服本品液体制剂 75 mg 后，药物相关物质的吸收率至少为 52%。

本品与人血浆蛋白结合率很高（>99.9%），尤其是白蛋白。本品是 BCRP 的底物，但不是 P-糖蛋白或 OATP1B1 的底物。

本品的代谢主要是通过裂解、氧化以及与葡糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸结合。在人体内的放射标记药物研究中，艾曲泊帕乙醇胺约占血浆放射性碳 AUC_inf的 64%。葡萄苷酸化和氧化后的次要代谢产物也被检测到，每种占血浆放射性的<10%。根据人体对放射标记艾曲泊帕乙醇胺的研究，本品给药后月 20% 可能通过氧化代谢。

本品吸收入体内后被广泛代谢。本品排泄的主要途径是通过粪便（59%），给药剂量的 31% 以代谢产物的形式从尿中排出。尿中未检测到原型母体药物（艾曲泊帕乙醇胺）。粪便中排出的原型药物艾曲泊帕乙醇胺约占给药剂量的 20%。血浆中艾曲泊帕乙醇胺的消除半衰期约为 21-32 小时。

根据人体内对放射标记艾曲泊帕乙醇胺的研究，葡萄糖醛酸化在本品的代谢中起次要作用。人肝微体研究发现 UGT1A1 和 UGT1A3 是负责艾曲泊帕葡萄糖醛酸化代谢的酶。在体外，本品是很多 UGT 酶的抑制剂。因为每个 UGT 酶对艾曲泊帕葡萄糖醛酸化的贡献不大，和葡萄糖醛酸化过程相关的药物相互作用预计不会有临床意义。

根据人体内对放射标记艾曲泊帕乙醇胺的研究，本品给药后约 21% 可能通过氧化代谢。人肝脏微粒体研究发现 CYP1A2 和 CYP2C8 是负责本品氧化代谢的酶。在使用人肝微粒体的研究中，以紫杉醇和双氯芬酸作为探针底物进行测定，发现本品（高达 100μM）在体外不抑制 CYP450 酶 1A2、2A6、2C19、2D6、3A4/5 和 4A9/11， 但是 CYP2C8 和 CYP2C9 的抑制剂，IC₅₀值分别为 24.8μM （11 μg/mL）和 20.2μM （8.9 μg/mL）。

体外研究发现 CYP1A2 和 CYP2C8 负责艾曲泊帕的氧化代谢，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶 UGT1A1 和 UGT1A3 负责艾曲泊帕的葡萄糖醛酸化代谢，下段胃肠道中的细菌可能负责药物的裂解代谢。

体外研究证实，艾曲泊帕不是有机阴离子转运蛋白多肽 OATPIB1 的底物，但是该转运蛋白的抑制剂（IC₅₀值 2.7μM （1.2 μg/mL））。体外研究还证实，艾曲泊帕是乳腺癌耐药蛋白（ BCRP）的底物和抑制剂（IC₅₀ 2.7μM （1.2 μg/mL））。

特殊患者人群

儿童人群

在 2 项研究 TRA108062/PETIT 和 TRA1 15450/PETIT-2 中 168 例接受每日一次给药的儿童 ITP 患者中评价了本品的药代动力学。基于 50 mg 每日一次剂量的群体 PK 分析，62 名 12-17 岁年龄组儿童患者中稳态血浆艾曲泊帕 C_max几何平均值（95%CI） 为 6.80（6.17，7.50） μg/mL， AUC_tau几何平均值（95%CI）为 103（91.1， 116） μg:hr/mL。口服给药后本品表观清除率（CL/F）随着体重增加而增加。观察到在亚洲种族患者中血浆艾曲泊帕 CL/F 降低了大约 30%，女性患者中 CL/F 降低了大约 20%。

老年患者

在 28 名健康受试者和 635 名年龄在 19-74 岁范围的患者中进行群体药代动力学分析，评价年龄因素造成的艾曲泊帕乙醇胺药代动力学差异。基于模型分析，老年患者（>60 岁）的血浆艾曲泊帕 AUC_tau比年轻患者高 36%。

肾功能损害

在肾功能损害成年患者中研究了本品的药代动力学。单次口服本品 50 mg 后，与健康志愿者相比，轻度肾功能损害患者中艾曲泊帕的 AUC_inf降低了 32%（90% CI：降低 63%，升高 26%），中度肾功能损害患者中艾曲泊帕的 AUC_inf降低了 36% （90% CI：降低 66%，升高 19%），重度肾功能损害患者中艾曲泊帕的 AUC_inf降低了 60% （90%CI：降低 18%， 降低 80%）。肾功能损害患者的血浆中艾曲泊帕的暴露量呈降低趋势，但是肾功能损害患者和健康志愿者的暴露量有很大的个体差异并有明显重叠。本品的蛋白结合率很高，未检测到非结合型（活性）药物浓度。肾功能受损的患者应慎用本品，且需密切监测，如监测血清肌酐和/或尿液分析。

肝功能损害

在肝功能损害的成人受试者中开展了本品的药代动力学研究。单次 50 mg 口服后，与健康志愿者相比，轻度肝功能损害患者中艾曲泊帕的 AUC_inf升高了 41% （90% CI: 降低 13%，升高 128%），中度肝功能损害患者中艾曲泊帕的 AUC_inf升高了 93% （90% CI: 19%， 213%），重度肝功能损害患者中艾曲泊帕的 AUC_inf升高了 80% （90% CI: 11%，192%） 。肝功能损害患者和健康志愿者的暴露量有很大的个体差异，并有明显重叠。本品的蛋白结合率很高，未检测到非结合型（活性）药物浓度。

对 28 名健康成人和 714 例肝功能损害患者重复给药后，采用群体药代动力学分析，评价肝功能损害对本品药代动力学的影响。714 例患者中，642 例患轻度肝功能损害，67 例患中度肝功能损害，2 例患重度肝功能损害。与健康志愿者相比，轻度肝功能损害患者的血浆中艾曲泊帕的 AUC_tau升高约 111% （95% CI：45%-283%），中度肝功能损害患者的 AUC_tau值升高约 183%（ 95% CI: 90%-459%）。

因此，本品不应用于肝功能损害（Child-Pugh 评分 ≥ 5） 的 ITP 患者，除非预期获益大于已识别的门静脉血栓形成风险。

种族

用群体药代动力学分析方法研究了东亚民族对本品药代动力学的影响，分析的数据包括 111 名健康成人（含 31 名东亚人）和 88 例 ITP 患者（含 18 名东亚人）。根据群体药代动力学分析的估计结果，未进行体重差异校正时，东亚 ITP 患者的血浆艾曲泊帕的 AUCa 值比非东亚患者（主要是白种人）高约 87%。

采用群体药代动力学分析方法在 148 例中国 cITP 患者中研究了本品在中国 cITP 患者中的药代动力学。根据群体药代动力学分析的估计结果，中国 cITP 患者的艾曲泊帕全身暴露量（AUC_tau） （TRA113765） 是白种人 cITP 患者的艾曲泊帕（AUC_tau）全身暴露量的 1.5 倍。这些结果与先前观察结果日本和东亚 cITP 患者的艾曲泊帕全身暴露量高于西方人（主要是白种人）和非亚洲 cITP 患者的艾曲泊帕全身暴露量一致。

性别

采用群体药代动力学分析方法评估了性别对本品药代动力学的影响，分析的数据包括 111 例健康成人（14 例女性）和 88 例 ITP 患者（57 例女性）。根据群体药代动力学分析的估计结果，未进行体重差异校正的情况下，女性 ITP 患 者的血浆艾曲泊帕 AUC_tau值比男性患者高约 50%。

2 项随机、双盲、安慰剂对照研究（TRA102537RAISE 和 TRA100773B）及 2 项开放标签研究 REPEAT（TRA108057）和 EXTEND（TRA105325）评价了本品在既往接受过治疗的慢性成人 ITP 受试者中的安全性和有效性。总体上，277 例患者使用本品至少 6 个月，202 例患者用药至少 1 年。

RAISE：197 例 ITP 患者按 2:1 随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n = 135）或安慰剂（n = 62），并按是否脾切除、基线时是否使用 ITP 药物以及基线的血小板计数值分层。在 6 个月的治疗期内，根据个体的血小板计数调整本品的剂量。

所有患者以 50 mg 为起始剂量开始艾曲泊帕乙醇胺/安慰剂的治疗。从第 29 天至治疗结束，艾曲泊帕乙醇胺组 15-28% 患者的剂量维持在 ≤ 25 mg，29-53% 患者接受 75 mg 剂量。

此外，患者合并使用的其他 ITP 药物可逐渐减量，必要时可按当地治疗常规给予抢救性治疗。每个治疗组中一半以上患者使用 ≥ 3 种既往 ITP 治疗，36% 患者既往接受脾切除术。

基线时，2 个治疗组的中位血小板计数均为 16000/μL，艾曲泊帕乙醇胺组从第 15 天的访视开始每次检测到的中位血小板计数均保持在 50000/μL 以上；而安慰剂组的中位血小板计数在整个研究期间均在 30000/μL 以下。

在无抢救性治疗的情况下，在 6 个月治疗期间，艾曲泊帕乙醇胺治疗组血小板计数疗效达 50000-400000/µL 的患者比安慰剂组明显更多，p< 0.001。

治疗 6 周后，分别有 54% 接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者和 13% 接受安慰剂治疗的患者达到上述疗效水平。整个治疗期间血小板疗效保持相似，6 个月治疗期结束时，治疗组和安慰剂组分别有 52% 和 16% 患者达到类似疗效。

基线时，每个治疗组均有 70% 以上的 ITP 患者报告出血事件（WHO 1-4 级），20% 以上的 ITP 患者报告有临床意义的出血事件（WHO 2-4 级）。6 个月治疗期间，从第 15 天到治疗结束期间，艾曲泊帕乙醇胺组有任何出血事件（1-4 级）和有临床意义的出血事件（2-4 级）的受试者比例比基线降低约 50%。

TRA100773B：主要疗效终点为有效者的比例，有效者是指基线血小板计数<30000/µL，第 43 天升高至 ≥ 50000/µL 的 ITP 患者；因血小板计数>200000/µL 而提前退出的患者视为有效者；不考虑血小板计数，因任何其他原因停药的患者均视为无效者。总共 114 例受试者按 2：1 随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n = 76）或安慰剂（n = 38）。

在 RAISE 和 TRA100773B 研究中，无论在随机分组时是否有 ITP 药物使用、脾切除和无论基线血小板计数的高低（ ≤ 15000/µL，> 15000/µL），患者对本品的疗效反应相对于安慰剂的优势相似。

在 RAISE 和 TRA100773B 研究中，尽管这 2 项研究中 43% 接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者在治疗 6 周后有疗效，但是基线血小板计数 ≤ 15000/μL 的 ITP 患者亚组中，中位血小板计数未达到目标水平（>50000/µL）。此外，在 RAISE 研究中，基线时血小板计数 ≤ 15000/μL 并接受本品治疗的患者中有 42% 患者在 6 个月治疗期结束时有疗效。在 RAISE 研究中，42%-60% 接受本品治疗的患者从第 29 天至治疗结束接受的剂量为 75 mg。

一项开放标签、重复给药研究（REPEAT，TRA108057）（治疗 6 周，随后停止治疗 4 周，共 3 个周期）表明间断使用多个艾曲泊帕乙醇胺疗程未导致疗效丧失。

尚未进行比较本品和其他治疗选择（例如，脾切除术）的临床研究。开始治疗前，应考虑本品的长期安全性。

TRA105325：EXTEND 是一项开放标签扩展性研究，研究在既往入组其他艾曲泊帕乙醇胺试验的慢性 ITP 受试者中评价了艾曲泊帕乙醇胺的安全性和有效性。在这项研究中，允许受试者改变其研究药物的剂量以及减少或终止合并 ITP 药物剂量。

302 例 ITP 患者接受了艾曲泊帕乙醇胺治疗；其中 218 例患者完成了 1 年治疗，180 例患者完成了 2 年治疗，107 例患者完成了 3 年治疗，75 例患者完成了 4 年治疗，34 例患者完成了 5 年治疗，18 例患者完成了 6 年治疗。艾曲泊帕乙醇胺给药前，基线中位血小板计数为 19000/µL 。研究第 1 年、第 2 年、第 3 年、第 4 年、第 5 年、第 6 年和第 7 年时中位基线血小板计数分别为 85000/µL、85000/µL、105000/µL、64000/µL、75000/µL、119000/µL 和 76000/µL。治疗 6 个月后艾曲泊帕乙醇胺的中位每日剂量为 50 mg（n = 74）。基线时，分别有 59% 和 18% 的受试者报告有任何出血（WHO 出血 1-4 级）和有临床意义的出血。对于大多数受试者在治疗长达 1 年时的评估，有任何出血和有临床意义的出血的受试者比例相对于基线降低约 50%。

合并使用基线药物的受试者中有 70% 永久性停药或其基线 ITP 药物持续减少，而不需要任何后续抢救性治疗。这些受试者中有 56% 维持停药或减少至少 24 周。61% 的受试者完全停用至少 1 种基线 ITP 药物，55% 的受试者永久性停用所有基线 ITP 药物，而不需要抢救性治疗。

研究期间 24 例受试者有至少 1 次凝血挑战。研究时没有受试者发生与手术相关的意外出血并发症。

这是一项在中国的注册研究。这项研究包括三个阶段：8 周双盲阶段（第 1 阶段）、24 周开放标签阶段（第 2 阶段）和延长开放标签阶段（第 3 阶段）。最后一例受试者完成第 6 周访视（第 1 阶段）后进行了第 1 阶段的数据分析，并在第 1 阶段的最后 2 周内对长达 6 周的数据进行了审查和核实。总共 155 例患者入组并随机分组（2:1），艾曲泊帕乙醇胺组 104 例试者，安慰剂组 51 例受试者。随机分组按照是否使用 ITP 药物、是否脾切除以及血小板计数值（ ≤ 15000μL，>15000μL）分层，并且各治疗组间每层的受试者比例均匀分布。

基线时，约 15% 的慢性 ITP 受试者为脾切除后难治或复发，约 50% 受试者的血小板计数 ≤ 15000μL。基线时艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组约一半的受试者（分别 51.0% 和 54.9%）正接受 ITP 药物；艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有 17.3% 和 13.7% 的受试者曾接受过脾切除。

在双盲期，受试者以 25 mg 艾曲泊帕乙醇胺或相匹配的安慰剂开始治疗，并根据血小板计数进行剂量调整，最大剂量为每日 75 mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位平均每日剂量分别为 42.1 mg 和 53.3 mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为 51 天和 50 天。

艾曲泊帕乙醇胺组的基线中位血小板计数与安慰剂组的基线中位血小板计数相似（艾曲泊帕乙醇胺：14000μL 与安慰剂：13500μL）。艾曲泊帕乙醇胺治疗 1 周后中位血小板计数开始升高，在第 4 周达到>50000μL，并在其余治疗期访视期间保持该水平；而安慰剂治疗 6 周后中位血小板计数并未升高至大于 20000μL。

在 6 周治疗期后，艾曲泊帕乙醇胺组血小板计数 ≥ 50000μL 而未接受抢救性治疗的受试者比例高于安慰剂组受试者（57.7% vs. 6.0%，OR = 26.08，p<0.001）。血小板疗效在整个治疗期间保持稳定。此外，艾曲泊帕乙醇胺组更多的患者减少或停止伴随 ITP 治疗，并且艾曲泊帕乙醇胺组患者有较少的出血事件（表 7）。

安全性数据的分析表明，本品耐受性普遍良好。在双盲研究期间两组之间的不良事件发生率相似，没有显著差异。安全性特征与全球研究的安全性特征一致，没有发现新的安全性问题。艾曲泊帕乙醇胺组中 36 例受试者（34.6%）和安慰剂组中 11 例受试者（21.6%）报告了研究者认为与治疗相关的 AE。两个治疗组中最常报告的与治疗相关的 AE 是丙氨酸氨基转移酶升高，并且发生率相似（表 8）。艾曲泊帕乙醇胺组中至少有 3 例受试者报告了血非结合胆红素升高、血胆红素升高、血红蛋白升高、嗜中性粒细胞计数升高、头痛，这些事件均为治疗相关性事件，而安慰剂组未发生任何上述事件（表 8）。

在针对中国人群的临床研究中，艾曲泊帕乙醇胺组报告了 5 例 SAE（深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭、卵巢囊肿破裂和视网膜病），其中深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭被认为与艾曲泊帕乙醇胺相关。2 名受试者分别由于大脑梗塞和急性肾衰竭而退出研究。1 名受试者由于深静脉血栓形成而降低剂量。艾曲泊帕乙醇胺组中没有发生死亡。

这项研究还研究了本品在中国 cITP 患者的药代动力学，以及本品血浆暴露量与血小板疗效之间的关系。

本品的群体 PK 分析包括 148 例 ITP 患者，总共 681 个艾曲泊帕乙醇胺血浆浓度。口服给药后艾曲泊帕乙醇胺的 PK 通过二室模型（一级吸收和消除以及吸收滞后时间）充分描述。之前在白种人患者中发现的协变量对中国患者的艾曲泊帕乙醇胺 PK 均没有影响。每日口服 50 mg 达到稳态后中国成人慢性 ITP 患者的平均艾曲泊帕乙醇胺暴露量估计为 AUC_tau = 135 μg.hr/mL（95% CI：124-146），C_max = 8721 ng/mL（95% CI：8167-9313）。中国成人慢性 ITP 患者（每日 50 mg）的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺 AUC 和 C_max 分别比先前研究的白种人慢性 ITP 患者的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺 AUC 和 C_max（TRA100773）高 52% 和 26%。

本品的群体 PK/PD 模型包括 147 例 ITP 患者，总共 1364 个血小板计数数据。本品在中国慢性 ITP 人群的 PD 通过四室寿命模型充分描述，其中血小板生成速率增加与血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度线性相关。

在 PK/PD 模型中，在 11% 的中国人群中本品对血小板生成速率的影响估计值为零（即无药物效应），这些患者被认为是无反应者；中国人群中 89% 对本品有反应。受检协变量对艾曲泊帕乙醇胺对血小板生成速率的影响估计值均没有影响。

儿童患者

2 项研究评价了本品在既往接受过治疗的儿童 ITP 患者中的安全性和有效性。

双盲安慰剂对照研究

TRA115450（PETIT2）

主要终点是持续血小板疗效，定义为与安慰剂相比，接受本品的患者中在双盲随机化阶段第 5 至 12 周期间，8 周治疗中有至少 6 周达到血小板计数 ≥ 50000/μL（在无抢救性治疗的情况下）的患者比例。要求入组患者诊断慢性 ITP

至少 1 年；既往接受至少 1 种 ITP 治疗后难治或复发，或因医学原因无法继续其它 ITP 治疗；血小板计数<30000/μL。92 例患者按 3 个年龄组分层，并随机分组（2:1），分别接受本品（n = 63）或安慰剂（n = 29）。可根据个体血小板计数调整本品剂量。

总体上，与安慰剂组患者（3%）相比，艾曲泊帕乙醇胺组患者（40%）达到主要终点的比例显著更高（优势比：18.0 [95% CI：2.3，140.9] p < 0.001），12～17 周岁年龄组中，艾曲泊帕乙醇胺组 9/23 例（39%，95%CI [20%, 61%]）及安慰剂组 1/10 例（10%，95%CI [0%, 45%]）患者获得了持续血小板疗效。

在随机化阶段内，与安慰剂治疗组患者相比，艾曲泊帕乙醇胺治疗组需要抢救性治疗的患者显著更少（19% [12/63] vs. 24% [7/29]，p = 0.032）。

基线时，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂治疗组分别有 71% 和 69% 的患者报告任何出血事件（WHO 1-4 级）。第 12 周时，艾曲泊帕乙醇胺组报告任何出血事件的患者比例降低至基线时的一半（36%）。相比之下，第 12 周时，安慰剂组有 55% 的患者报告任何出血事件。

仅研究的开放标签阶段内允许患者减少或终止基线 ITP 治疗，53%（8/15）的患者能够减少（n = 1）或终止（n = 7）基线 ITP 治疗，主要是糖皮质激素，而不需要抢救性治疗。

TRA108062（PETIT）

主要终点为在随机化阶段第 1 周至第 6 周期间至少 1 次血小板计数 ≥ 50000/μL 的患者比例。要求入组患者既往接受至少 1 种 ITP 治疗后难治或复发，血小板计数<30000/μL（n = 67） 。在研究的随机化阶段内，患者按 3 个年

龄组分层，随机分组（2:1）分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n = 45）或安慰剂（n = 22）。可根据个体血小板计数调整本品剂量。

总体上，与安慰剂组患者（32%）相比，艾曲泊帕乙醇胺组患者（62%）达到主要终点的比例显著更高（OR：4.3 [95% CI：1.4，13.3] p = 0.011）。

综合 PETIT2 和 PETIT 两项研究，对初始治疗产生反应的患者中有 50% 获得了持续性疗效，持续性疗效定义为研究 PETIT2 中 24 周治疗期内有 20 周持续有效，研究 PETIT 中 24 周治疗期内 15 周持续有效。

因 TPO 受体独特的特异性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成，因此，动物数据无法完全模拟艾曲泊帕在人体中的作用。

遗传毒性

艾曲泊帕乙醇胺 Ames 试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内程序外 DNA 合成试验（以 C_max计，大鼠给药剂量相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 10 倍）结果为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验结果呈边缘阳性（突变率升高小于 3

倍）。

生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠经口给予艾曲泊帕 10、20、60 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 0.8、 2、6 倍），剂量达 20 mg/kg/天时未影响雌性生育力，60 mg/kg/天剂量时着床前后的胚胎丢失增加、胎仔体重降低，并具有母体毒性。雄性生育力试验中，雄性大鼠经口给予艾曲泊帕剂量达 40 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 3 倍），未见影响雄性生育力。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予艾曲泊帕 10、20、60 mg/kg/天，高剂量时胎仔体重降低，颈肋发生率轻度升高，并具有母体毒性，但是未见大的结构畸形。妊娠兔经口给予艾曲泊帕 30、80、150 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 0.04、0.3、0.5 倍），未见胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。

围产期毒性试验中，大鼠给予艾曲泊帕剂量达 20 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 2 倍）时，对母体生殖功能和子代的发育未见不良影响，子代血浆中可检测到艾曲泊帕，母体给药后子代的血药浓度升高。

致癌性

2 年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予艾曲泊帕达 75 mg/kg/天或 40 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 4 倍），未见致癌性。

其他

体外试验中本品具有光毒性，啮齿动物体内试验中未观察到皮肤或眼光毒性。

在啮齿类动物中检测到给药相关的白内障，且呈剂量和时间依赖性。按 AUC 计，以 ITP 患者 75 mg/天剂量时暴露量的 6 倍或以上剂量，对小鼠给药 6 周后、对大鼠给药 28 周后观察到白内障。按 AUC 计，以 ITP 患者 75 mg/天剂量时暴

露量的 4 倍或以上剂量，对小鼠给药 13 周后、对大鼠给药 39 周后观察到白内障。

离乳前幼年大鼠在第 4 天~第 32 天（给药期结束时大约等同于 2 岁人类）给予非耐受剂量的艾曲泊帕，在相当于儿科 ITP 患者 75 mg/天的最大人体临床暴露量 9 倍（以 AUC 计）时，可见眼混浊（未进行组织学检查）。幼年大鼠给予相当于儿童 ITP 患者最大人体临床暴露量 5 倍（以 AUC 计）的耐受剂量艾曲泊帕，未观察到白内障。在相当于 ITP 患者 75 mg/天人体临床暴露量 2 倍（以 AUC 计）时，犬给予艾曲泊帕 52 周后未观察到白内障。

在小鼠和大鼠 14 天试验中，在与致病和死亡率相关的暴露量时观察到肾小管毒性。在小鼠 2 年致癌性试验中，小鼠经口给予艾曲泊帕 25、75、150 mg/kg/天（以 AUC 计，低剂量相当于 ITP 患者 75 mg/天剂量时暴露量的 1.2 倍），也观察到肾小管毒性。以高于 2 年致癌性试验中引起肾脏变化剂量的暴露量对小鼠给药 13 周，未观察到相似影响，提示该影响为剂量和时间依赖性。