富洛特（普拉曲沙注射液）

1 mL：20 mg

本品的临床研究中不包括儿童患者。有关普拉曲沙在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

由于临床研究是在各种不同试验条件下实施的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物临床研究中的发生率进行直接比较，也不能完全反映出临床实践中的真实发生率。

境外临床试验经验

在 PDX-008 单臂临床研究中，对 111 例接受普拉曲沙单药治疗的复发或难治性 PTCL 患者进行了安全性评价，普拉曲沙起始剂量为 30 mg/m²，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程。治疗的中位持续时间为 70 天（范围为 1-540 天）。

最常见的不良反应

最常见不良反应（不考虑因果关系）为粘膜炎、血小板减少症、恶心、贫血、疲劳、中性粒细胞减少症、鼻衄。

下表 4 采用国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE，第 3.0 版）总结了最常见不良反应（不考虑因果关系）。

严重不良事件

在研究期间或普拉曲沙末次给药后 30 天内，有 44% 的患者（n = 49）出现了严重不良事件。不考虑因果关系，最严重的不良反应为骨髓抑制（血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血）、粘膜炎、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症和肿瘤溶解综合征。其他常见的 3/4 级不良反应为皮肤溃疡、感染、厌食、呼吸困难、呕吐、恶心、疼痛和疲劳。在该试验中，报告有一例出现粘膜炎和发热性中性粒细胞减少症的患者因心肺骤停而死亡。在所有的普拉曲沙临床试验中，用药剂量范围为 30-325 mg/m²，因粘膜炎、发热性中性粒细胞减少症、败血症和全血细胞减少症而死亡的患者为 1.2%。

终止治疗

有 23% 的患者（n = 25）因不良反应而终止了普拉曲沙治疗，导致终止治疗的最常见不良反应为粘膜炎（6%，n = 7）和血小板减少症（5%，n = 5）。

剂量调整

普拉曲沙的目标剂量为 30 mg/m²，每周一次，治疗 6 周，7 周为一个疗程。大多数患者（69%，n = 77）能够在治疗期间保持目标剂量不变，共完成了 85% 的计划用药。

上市后用药经验

由于这些不良反应是由一组不能确定人数的人群自发报告的，因此不可能准确地估算出不良反应的发生频率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。

皮肤反应

已在上市后使用普拉曲沙期间报告中毒性表皮坏死松解症，有时可致命。首次给予普拉曲沙后报告了致命性病例，包括减少剂量时，并在进行透析的终末期肾病患者中报告过致命性病例。

中国临床试验经验

在中国开展的一项 III 期单臂临床试验 FOT12-CN-301，评价了 71 例复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者使用普拉曲沙注射液的安全性。这 71 例患者至少接受一次普拉曲沙注射液，起始剂量均为 30 mg/m²，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程。至数据截止日期即所有患者完成 5 个周期的治疗，平均持续治疗时间为 18.5 周，平均治疗周期数为 3.6 个周期，平均相对剂量强度为 80.4%。（以下数据仅代表来自中国 FOT12-CN-301 临床研究有限的数据，由于该研究纳入患者数有限，无法代表上市后临床真实用药数据）。

常见的不良反应（发生率 ≥ 10%）

总共 70 例（98.6%）受试者发生了 1569 例 TEAE，其中大多数为 CTCAE1 或 2 级。最常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应为口腔粘膜炎（64.8%）、贫血（45.1%）、丙氨酸转氨酶升高（39.4%）、白细胞计数下降（36.6%）、血小板减少症（36.6%）、血小板计数下降（35.2%）、中性粒细胞减少症（31.0%）、中性粒细胞计数下降（29.6%）、天冬氨酸转氨酶升高（26.8%）、恶心（26.8%）、粘膜炎症（21.1%）、皮疹（19.7%）、呕吐（19.7%）、白细胞减少症（18.3%）、食欲下降（14.1%）、发热（14.1%）、上呼吸道感染（14.1%）、腹泻（11.3%）和疲劳（11.3%）。

≥ 3 级的常见不良反应（发生率 ≥ 10%）

52 例（73.2%）患者发生了 223 例次 3 级或 3 级以上的不良反应。其中最常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应为血小板计数下降 23.9%，贫血 21.1%，血小板减少症 19.7%，口腔粘膜炎 19.7%，中性粒细胞减少症 16.9%，白细胞计数下降 16.9%，中性粒细胞计数下降 12.7% 和白细胞减少症 11.3%。

严重不良反应

27 例（38.0%）患者发生了严重不良反应。其中至少有 2 例患者发生的事件包括血小板计数下降（14.1%），肺部感染（5.6%），血小板减少症（5.6%），肺炎（4.2%），口腔粘膜炎（4.2%）、发热性中性粒细胞减少症（2.8%）和全血细胞减少（2.8%）。

导致减少剂量、暂停给药或终止治疗

32 例（45.1%）患者由于不良事件而降低普拉曲沙的剂量，其中发生率 ≥ 2% 包括口腔粘膜炎（25.4%）、粘膜炎症（9.9%）、丙氨酸转氨酶升高（4.2%）、血小板减少症（2.8%）和皮疹（2.8%）。

55 例（77.5%）患者由于不良事件暂停给予普拉曲沙治疗。最常见（发生率 ≥ 10%）的不良事件为口腔粘膜炎（47.9%）、血小板减少症（18.3%）、血小板计数下降（16.9%）、粘膜炎症（15.5%）、中性粒细胞减少症（11.3%）。

10 例（14.1%）患者由于不良事件终止普拉曲沙治疗。这些不良事件分别为口腔粘膜炎（4.2%），肺部感染（2.8%），血小板计数下降（2.8%），腹泻（1.4%），发热性中性粒细胞减少症（1.4%），胃肠道溃疡（1.4%），低钾血症（1.4%），中性粒细胞计数下降（1.4%），肺炎（1.4%），发热（1.4%）和白细胞计数下降（1.4）%。

下表 5 采用国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE，第 4.03 版）总结了常见不良反应。

普拉曲沙是一种叶酸类似物的代谢抑制剂，可以竞争性抑制二氢叶酸还原酶；也是叶酰聚谷氨酸合成酶催化的聚谷氨酰化作用的竞争性抑制剂，该抑制作用导致胸腺嘧啶核苷和其他生物分子耗竭，其合成依赖单个碳原子转移。

普拉曲沙是在 C10 位的 S-和 R-非对映异构体的 1：1 外消旋混合物。

吸收

对 10 例 PTCL 患者，给予普拉曲沙单药剂量 30 mg/m²，静脉推注，时间 3-5 分钟，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程，评价了普拉曲沙的药代动力学。普拉曲沙非对映异构体的系统清除率分别为 417 mL/min（S-非对映异构体）和 191 mL/min（R 非对映异构体），普拉曲沙的终末消除半衰期为 12-18 小时（变异系数[CV] = 62%-120%）。普拉曲沙的全身暴露量（AUC）和血浆达峰浓度（C_max）的增加与剂量成正比（剂量范围为 30-325 mg/m²，包括在高剂量实体瘤临床研究中的药代动力学数据）。经历多个疗程后普拉曲沙药代动力学未发生显著变化，也未发现普拉曲沙蓄积现象。

分布

普拉曲沙非对映异构体，稳态分布容积为 105L（S-非对映异构体）和 37L（R-非对映异构体）。体外研究结果显示普拉曲沙的血浆蛋白质结合率约为 67%。

清除

代谢

使用人肝细胞、肝微粒体和 S9 组分、以及重组人 CYP450 同工酶进行体外研究，结果显示普拉曲沙不会被 I 期肝 CYP450 同工酶或 II 期肝葡糖醛酸糖苷酶显著代谢。

3-5 分钟内静脉推注普拉曲沙剂量 30 mg/m²后，普拉曲沙非对映异构体原型在尿中排泄的平均占比分别为 31%（S-非对映异构体）（CV = 47%）和 38%（R-非对映异构体）（CV = 45%）。在 1 项晚期癌症患者中进行的质量平衡研究显示，平均 39%（CV = 28%）放射性标记的普拉曲沙以外消旋普拉曲沙母体药物（fe）的形式在尿液中排泄。作为总放射剂量（fe^TR），平均 34%（CV = 88%）的给药剂量在粪便中回收，包括普拉曲沙母体和/或所有代谢产物。在 24 小时内，平均 10%（CV = 95%）的总剂量以总放射活性的形式被排出。

在 15 例中国受试者中进行的药代动力学研究也显示了与其他普拉曲沙研究中观察到的相似的药代动力学特征，R-非对映异构体的血浆浓度在整个采样时期内均约为 S-非对映异构体的 2 倍左右。普拉曲沙每周一次给药连续 6 周后，血浆中的药物蓄积可忽略不计，终末半衰期小于 24 小时，对于清除和分布容积均有立体结构特异性，S-非对映异构体约为 R-非对映异构体的 2 倍。

特殊人群中的药代动力学

肾功能受损

在无肾功能受损的癌症患者中，给予普拉曲沙单剂量 30 mg/m²，静脉推注，时间 3-5 分钟，约 34% 的普拉曲沙以原型从尿中排泄。在不同程度的肾功能受损患者中，研究了普拉曲沙的药代动力学。在重度肾功能受损（15 mL/min/1.73m² ≤ eGFR<30 mL/min/1.73m²）患者中，普拉曲沙剂量为 15 mg/m²。肾清除率正常、轻度肾功能受损和中度肾功能受损患者的剂量为 30 mg/m²。各队列中普拉曲沙 S-非对映异构体和 R-非对映异构体的平均暴露具有可比性。以非对映异构体原型经尿液排泄的平均剂量分数（f_e）随着肾功能降低而降低。普拉曲沙的非肾清除率和分布容积不受肾功能受损的影响（参见【注意事项】）。

肝功能受损

尚未在肝功能受损患者中对普拉曲沙进行研究。

性别

性别对药代动力学无显著影响

PDX-008 研究

该项临床试验是美国食品药品监督管理局批准普拉曲沙上市的关键性研究，是一项在复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者中评估普拉曲沙有效性和安全性的开放性、单臂、国际多中心临床试验。筛选 130 例受试者，入组 115 例，111 例接受普拉曲沙治疗，剂量 30 mg/m²，静脉推注，时间 3-5 分钟，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。在接受治疗的 111 例患者中，有 109 例患者获得了可评价疗效的数据。可评价患者既往均经独立中心审核委员会采用修订的欧美淋巴瘤（REAL）世界卫生组织（WHO）疾病分类法组织学确诊为 PTCL，经至少一次既往用药后出现复发性和难治性淋巴瘤。

根据国际工作组标准（IWC）的评估，主要有效性终点为总缓解率[完全缓解（CR）、未确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR）]。关键次要疗效终点为缓解持续时间。按照计划，在第 1 个疗程结束时进行缓解率评估，之后每两个疗程进行一次评估（即每 14 周一次），缓解持续时间为记录缓解的第一天至发生疾病进展或死亡的时间。缓解率和疾病进展由独立中心审核委员会采用 IWC 法进行评估。

接受治疗的患者中位年龄为 59.0 岁（范围 21-85 岁）；68% 为男性，32% 为女性。大多数患者为白种人（72%），其他人种包括：黑人（13%）、西班牙人（8%）、亚洲人（5%）、其他及未知人种（每个人种均<1%）。入选研究时患者的东部肿瘤协作小组（ECOG）体力状况为 0（39%）、1（44%）或 2（17%）。从初始诊断到研究入组的中位时间为 15.6 个月（范围 0.8-322.3）。

既往接受全身治疗的中位数为 3 次（范围 1-12）。约四分之一患者（24%，n = 27）对既往治疗未显示有任何缓解现象。约三分之二患者（63%，n = 70）对参加研究前接受的最后治疗药物未显示有缓解现象。

独立中心审核委员会采用 IWC 法进行评价，接受普拉曲沙治疗的所有可评价患者（n = 109）的缓解率为 27%（n = 29）（表 6）。

计划在第 1 个疗程结束时进行最初缓解率评价。缓解的患者中，66% 的患者在第 1 个疗程内出现了缓解。第一次缓解的中位时间为 45 天（范围为 37-349 天）。

FOT12-CN-301 研究

该研究是一项在中国复发或难治性 PTCL 患者中评价普拉曲沙有效性和安全性的单臂、多中心的 III 期临床试验。筛选 85 例，入组 72 例，71 例接受了普拉曲沙治疗，剂量 30 mg/m²，静脉推注，时间 3-5 分钟，每周一次，连续给药 6 周，停药一周，7 周为一个疗程，持续至给药 24 个月后，或出现疾病进展或不可接受的毒性。所有 71 例接受至少一次研究药物给药的受试者被包含在安全性人群中。所有受试者均在初次诊断或复发时至少接受过 1 次组织活检，根据世界卫生组织（WHO）疾病分类经组织学/细胞学确诊 PTCL，经至少 1 次既往系统治疗后发生有证据的疾病进展。

主要分析基于所有受试者完成了 5 个周期治疗的时间点（数据截止日期）。主要终点是基于国际工作组标准（IWC）的客观缓解率（ORR），定义为获得 CR、CRu 或 PR 最佳总疗效（BOR）的受试者比例。次要疗效终点为至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。疗效评估在第 2-4 周期计划的首次给药之前 7 天内进行，然后在后续每个偶数周期计划的首次给药之前（即，第 6、8 等周期）的 7 天之内进行，之后每两个疗程进行一次评估（即每 14 周一次）。缓解率和疾病进展由独立中心评估委员会采用 IWC 法进行评估。PFS/OS 将以所有受试者完成全部治疗后的最终分析为准。

安全性人群中的受试者的年龄中位数为 56 岁（范围 22-77 岁）。47 例（66.2%）受试者为男性，24 例（33.8%）受试者为女性，所有受试者均为亚洲人。69 例（97.2%）受试者为汉族人。在基线时，ECOG 体力状况为 0 分（25.4%），1 分（69.0%），2 分（5.6%）。入组时受试者 PTCL 持续时间的平均值和范围分别为 2.18 年和 0.11-10.81 年。

既往系统治疗方案中位数为 2，范围为 1 至 14。超过三分之一的患者（37%，n = 26）对既往治疗未显示有任何缓解现象。约三分之二患者（66%，n = 47）对参加研究前接受的最后治疗药物未显示有缓解现象。

按照独立中心审核 IWC 法评估，安全性人群（n = 71）的客观缓解率为 52.1%（37/71 例受试者，95%CI：39.9-64.1%）（下表 7）。

缓解者中，83.8% 的患者在第 1 个治疗周期内出现了缓解。第一次缓解的中位时间为 1.48 月（范围为 1.28-8.02 月）。

遗传毒性

普拉曲沙 Ames 试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性，但这些检测不能可靠预测这类化合物的遗传毒性。普拉曲沙小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性

尚未开展普拉曲沙对生育力影响的研究。

大鼠于妊娠第 7-20 天静脉注射普拉曲沙 0.06 mg/kg/天（0.36 mg/m²/天，以 mg/m²计，约为临床剂量的 1.2%），可见胚胎-胎仔毒性，导致剂量依赖性的胎仔生存力降低，表现为晚期、早期、总体的胚胎重吸收增加以及剂量依赖性的着床后丢失的增加。兔于妊娠第 8-21 天静脉注射普拉曲沙 ≥ 0.03 mg/kg/天（0.36 mg/m²/天），可见流产和胎仔死亡，该毒性表现为早期和总吸收、着床后丢失、活胎总数降低。

致癌性

尚未开展普拉曲沙的致癌性研究。