锐艾妥（硫酸阿扎那韦胶囊）

作用机制： 阿扎那韦是一种氮杂肽类 HIV-1 蛋白酶抑制剂。本品选择性抑制 HIV-1 感染细胞中病毒 Gag 和 Gag-Pol 多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。

体外抗病毒活性：阿扎那韦在不含人类血清条件下，对大量寄植于外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS 细胞和 MT2 细胞的实验室和临床分离 HIV-1 病毒株的平均 50% 抑制浓度（IC50）为 2～5nM。联合用药研究显示，阿扎那韦在体外与阿巴卡韦、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦啶，依非韦仑和奈韦拉平）呈相加或拮抗作用，与病毒蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）、核苷类逆转录酶抑制剂（去羟肌苷，emtricitabine，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨和齐多夫定）、融合抑制剂恩夫韦肽以及两种治疗病毒性肝炎的药物阿德福韦和利巴韦林呈相加作用而不增加细胞毒性。

耐药性：体外试验,体外试验已经筛选出对阿扎那韦敏感性降低的 HIV-1 病毒株，从阿扎那韦（ATV）或阿扎那韦/利托那韦（ATV/RTV）治疗过的患者的标本中亦已分离到此类病毒株：经过 5 个月的体外筛选，从 3 株不同的病毒株中选择出了对阿扎那韦的耐药性增加 93～ 183 倍的 HIV-1 病毒株。导致这些 HIV-1 病毒对阿扎那韦耐药的突变包括 I50L，N88 S，I84V，A71V 和 M46I 等位点突变。还观察到药物筛选后蛋白酶裂解位点的变异。I50L 位点发生突变的病毒重组后病毒的生长受损，并且对其他蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的敏感性增加。I50L 和 I50V 置换导致对阿扎那韦和阿普那韦的选择性耐药，而未造成交叉耐药。

初治患者的临床研究：从接受阿扎那韦治疗（平均疗程 50 周）且判定为病毒学无效的初治患者中分离获得的阿扎那韦耐药临床病毒株出现了 I50L 突变，通常还伴随有 A71V 突变。对发生 I50L 位点突变病毒株的表型分析发现其对阿扎那韦选择性耐药，但保持对其它蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的体外敏感性。然而尚无可靠临床资料证明 I50L 突变对后续用蛋白酶抑制剂治疗疗效的影响。

经治患者的临床研究：相反，在对既往接受过 ATV 或 ATV/RTV 治疗患者的研究中，分离自病原学无效患者的大多数 ATV 耐药病毒株出现对多种蛋白酶抑制剂耐药相关的突变，表现为对多种蛋白酶抑制剂敏感性降低。分离自 ATV 300 mg 每日 1 次和 RTV 100 mg 每日 1 次（联合替诺福韦及一种核苷类逆转录酶抑制剂）治疗无效患者的病毒株中最常见的蛋白酶突变包括 V32I，L33F/V/I，E35 D/G，M46I/L，I50L，F53L/V，I54V，A71V/T/I，G73 S/T/C，V82A/T/L，I85V 以及 L89V/Q/M/T。其他 ATV/RTV 治疗过程中出现的突变，包括 E34K/A/Q，G48V，I84V，N88 S/D/T 和 L90M，仅见于不到 10% 的病毒分离株。通常，如果患者 HIV-1 病毒株在基线时存在多重 PI（蛋白酶抑制剂）突变，阿扎那韦耐药是通过与其他蛋白酶抑制剂耐药相关的突变而产生，包括 I50L 突变产生。

交叉耐药：已经观察到蛋白酶抑制剂之间存在交叉耐药。既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的受试者在 ATV 临床研究中分离的病毒株的基线表型和基因型分析结果显示，对多种蛋白酶抑制剂存在交叉耐药的病毒株对 ATV 亦存在交叉耐药。存在包括 I84V 或 G48V 突变的 90% 以上病毒株对 ATV 耐药。存在 L90M，G73 S/T/C，A71V/T，I54V，M46I/L 突变位点或 V82 位发生改变的 60% 以上病毒株对 ATV 耐药，而同时存在 D30N 突变和其他突变的 38% 的病毒株对 ATV 耐药。对 ATV 耐药的病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药，其中 90% 以上病毒株对茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦耐药，80% 病毒株对安普那韦耐药。经治患者中，出现 I50L 突变以及其他的 PI 耐药相关突变的耐蛋白酶抑制剂病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药。

在开始 ATV/RTV 治疗之前对基线病毒进行基因型和/或表型分析有助于明确 ATV 的敏感性。在研究 AI 424-045 中，既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者用每日 1 次 ATV/RTV 或每日 2 次洛匹那韦(LPV)/RTV 的 48 周病毒学疗效与基线病毒株蛋白酶抑制剂耐药相关突变的数量及类型的关系见表 1。

总体而言，基线病毒株 PI 突变的数量及类型均影响经治患者的有效率。在 ATV/RTV 组，基线病毒株具有包括位点 36、71、77、82 或 90 在内的 3 种或 3 种以上突变的患者有效率低于病毒株在上述位点仅 1～2 种 PI 突变的患者。

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对 AI 424－045 研究中既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者的有效率进行基线表型分析（转换为相对参照病毒株的体外敏感性，见表 2）。通过比较 62% 入选研究前接受非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗患者与 35% 接受蛋白酶抑制剂治疗患者的 2 组选择性人群的有效率进行分析。确定阿扎那韦的临床相关临界浓度需要更多数据。

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健康成年志愿者和 HIV 感染患者服用阿扎那韦 400 mg 每日 1 次以及服用阿扎那韦 300 mg 加利托那韦 100 mg 每日 1 次之后的阿扎那韦药代动力学评价见表 3。

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图 1 显示 HIV 感染成年患者在少量进餐后口服阿扎那韦 400 mg（2 粒 200 mg 胶囊）每日 1 次和口服阿扎那韦 300 mg（2 粒 150 mg 胶囊）合用利托那韦 100 mg 每日 1 次后的稳态平均血药浓度

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Atazanavir Plasma Concentration 阿扎那韦血浆浓度

Median wild-type EC90 野生株平均 90% 有效浓度

Time(h) 时间(小时)

吸收：阿扎那韦可以被人体迅速吸收，达峰时间大约是 2.5 小时。阿扎那韦的药代动力学变化呈非线性，在每日 1 次给药剂量为 200～800 mg 时，AUC 和 Cmax 的增加比例高于剂量增加比例。血药浓度在第 4 天到第 8 天之间达到稳态，药物累积量约是 2.3 倍。

食物的影响：阿扎那韦与食物一起服用可以增大其生物利用度，并降低药代动力学参数变异程度。少量进食（热能 357 卡，8.2 g 脂肪，10.6 g 蛋白质）后服用阿扎那韦，比禁食后服用的 AUC 增加 70%，Cmax 增大 57%。高脂肪餐（热能 721 卡，37.3 g 脂肪，29.4 g 蛋白质）后服用阿扎那韦，比禁食后服用的 AUC 平均增高 35%，峰浓度无变化。与禁食状态下服用阿扎那韦相比，无论是少量进食还是高脂肪餐后服用阿扎那韦，AUC 和 Cmax 的变异系数都下降近一半。

分布：阿扎那韦的血清蛋白结合率为 86%，不受药物浓度影响。阿扎那韦与 a-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白结合率相似（分别为 89% 和 86%）。在对 HIV 感染患者的多剂量研究中发现，每日少量进食后服用阿扎那韦 400 mg，每日一次，为期 12 周，在脑脊液和精液中可以检测出阿扎那韦。脑脊液与血浆中阿扎那韦浓度比为 0.0021～0.0226（n = 4），精液与血浆中阿扎那韦浓度比为 0.11～4.42（n = 5）。

代谢：阿扎那韦在人体内的代谢部位广泛。阿扎那韦在体内的主要生物转化途径为单加氧和双加氧过程。阿扎那韦及其代谢物的其他次要生物转化途径包括葡糖苷酸化、N-脱烷基化、水解和脱氢氧化等。在血浆中已经检测出 2 种含量较少的阿扎那韦代谢物。任何代谢物在体外都不具有抗病毒活性。利用人体肝细胞微粒体进行的体外研究提示阿扎那韦被 CYP3A 代谢。

清除：服用 14C 标记的阿扎那韦单剂 400 mg 后，粪便和尿液中放射量分别为 79% 和 13%。粪便和尿液中药物原型分别占服用剂量的大约 20% 和 7%。健康志愿者（n = 214）和 HIV 感染患者（n = 13）少量进食后每日一次服用 400 mg，达到稳态后阿扎那韦的平均消除半衰期约为 7 小时。

对心电图的影响：在接受阿扎那韦的健康志愿者中观察到药物浓度和剂量依赖的心电图 PR 间期延长。在一项安慰剂对照研究中（AI424-076），口服 400 mg 阿扎那韦组患者（n = 65）与试验前相比 PR 间期最大变化的平均值为 24（±15）毫秒，而安慰剂组（n = 67）的 PR 间期最大变化的平均值为 13（±11）毫秒。本研究中的 PR 间期的延长不伴临床症状。有关阿扎那韦与其他延长心电图 PR 间期药物之间潜在药物相互作用的资料尚有限。

一项 72 名健康受试者的临床药理研究观察了阿扎那韦对心电图的影响。口服 400 mg 和 800 mg 与安慰剂做对照研究，阿扎那韦对 QTc 间期无浓度依赖效应（用 Fridericia’s 校正）。在接受抗逆转录病毒治疗的 1793 例 HIV 感染患者中，阿扎那韦与其它药物所致的 QTc 间期延长相仿。阿扎那韦治疗的健康受试者和 HIV 感染患者中未发现 QTc 间期>500 毫秒的情况。

特殊人群

年龄/性别：在年轻（n = 29，年龄 18～40 岁）和年老（n = 30，年龄 ≥ 65 岁）健康受试者中研究阿扎那韦的药代动力学，未发现不同年龄和性别之间存在具有临床意义的药代动力学差异。

种族：尚无充分数据证实阿扎那韦在不同种族之间是否存在药代动力学影响。

儿童：阿扎那韦在小儿中的药代动力学参数正在研究中，目前无充分数据可提供推荐剂量。

肾功能损害患者：健康受试者中阿扎那韦服药量约 7% 以原型经肾脏排泄。尚缺乏其用于肾功能损害患者的药代动力学资料。

肝功能损害患者：阿扎那韦主要在肝脏代谢和清除。伴有中度到重度肝功能损害的成人受试者（14 例 Child-pugh 分类 B 和 2 例 Child-pugh 分类 C）在服用阿扎那韦单剂 400 mg 后，肝功能损害受试者的平均 AUC（0-∞）比健康志愿者高 42%。肝功能损害患者的阿扎那韦平均半衰期为 12.1 小时，而健康受试者为 6.4 小时。故中度或重度肝功能损害患者的阿扎那韦浓度会升高。（参见【注意事项】和【用法用量】）目前尚未在肝功能损害患者中进行阿扎那韦联合利托那韦的药代动力学研究。

药物相互作用

阿扎那韦在肝脏被 CYP3A 代谢。阿扎那韦可以抑制 CYP3A 和 UGT1A1，在临床可达到的浓度范围 Ki 分别为 2.35uM（CYP3A4 异构体）和 1.9uM。阿扎那韦不能与治疗窗窄、是 CYP3A 或 UGT1A1 底物的药物同时应用。

阿扎那韦可以竞争性抑制 CYP1A2 和 CYP2C19，Ki 值为 12uM，Cmax/Ki 为～0.25。阿扎那韦与是 CYP1A2 和 CYP2C19 底物的药物之间有潜在的药物相互作用。在临床可达到浓度范围内，阿扎那韦对 CYP2C19 和 CYP2E1 无抑制作用。

体内研究中发现阿扎那韦不会诱导对其自身的代谢，也不加快某些通过 CYP3A 代谢的药物的生物转化。在一项多剂研究中，阿扎那韦降低了基线尿液中内源性 6β-羟基-氢化可的松与氢化可的松的比例，提示该药未诱导 CYP3A 的生成。

可以诱导 CYP3A 活性的药物可增加阿扎那韦的清除率，使得其血浆浓度下降。阿扎那韦（硫酸阿扎那韦）与抑制 CYP3A 的其他药物同时服用可增加阿扎那韦的血浆浓度。

以阿扎那韦与可能合用的其他药物或一些经常用于药代动力学相互作用研究的药物联合应用，研究了药物相互作用。表 4 和表 5 总结了阿扎那韦联合用药后对 AUC，峰浓度（Cmax）和谷浓度（Cmin）的影响。临床相关信息，参考【注意事项：药物相互作用】

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在大鼠和小鼠中进行了为期 2 年的致癌作用研究。在雌性小鼠高剂量研究中，全身暴露于比人体推荐的 400 mg 临床剂量高 7.2 倍剂量时，良性肝细胞腺瘤的发生率增加。研究中雄性小鼠暴露于任何剂量肿瘤的发生率都未见增加。大鼠研究中，全身暴露于比人体推荐的 400 mg 临床剂量高 5.7 倍时，新生物的发生率未见显著的增长。在雌性小鼠中致癌作用的临床意义尚不清楚。

在有或无代谢激活物的情况下，应用人类初级淋巴细胞进行的体外(染色体)诱裂性试验阿扎那韦均为阳性。体外 Ames 突变-逆转分析，体内大鼠微核实验和 DNA 修复实验，以及大鼠十二指肠中 DNA 损伤的体内实验（comet 分析）中的阿扎那韦检测为阴性。

在全身药物暴露量与人类临床用药（400 mg 每日 1 次）达到的药物暴露量相等（雄性大鼠）或 2 倍于后者（雌性大鼠）的情况下，阿扎那韦对大鼠的交配、生育力以及胚胎的早期发育无明显影响。