齐多夫定片（北京博康健）

0.3g

本品禁用于已知对齐多夫定或制剂中任何成分过敏者。

对于中性粒细胞计数异常低下(＜0.75 × 10⁹/L)者或血红蛋白水平异常低下(＜7.5 g/dl 或 4.65 mmol/L)者禁忌应用。

齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物，以 3’－羟基（－OH）被叠氮基（-N3）取代。在细胞内，齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定 5’-三磷酸酯(AztTP)。AztTP 通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷 5’-三磷酸酯 (dTTP)和嵌入病毒 DNA 来抑制 HIV 逆转录酶。嵌入的核苷类似物中 3’-羟基的缺失，可阻断使 DNA 链延长所必须的 5’-3’磷酸二酯键的形成，从而使病毒 DNA 合成终止。活性代谢物 AztTP 还是细胞 DNA 聚合酶－α和线粒体聚合酶－γ的弱抑制剂，据报道可嵌入到体外培养细胞的 DNA 中。

成人药代动力学

齐多夫定经胃肠吸收良好，在临床试验的所有剂量下，其生物利用度均可达到 60－70%。在一项 I 期临床试验中，每 4 小时口服齐多夫定（溶液剂）5 mg/kg，其血浆稳态峰值浓度（Cssmax）及血浆稳态谷值浓度（Cssmin）的均值分别为 7.1 及 0.4µM/L(或 1.9 及 0.1 ug/ml)。一项生物等效性的研究显示，每 4 小时口服齐多夫定胶囊 200 mg，其 Cssmax 及 Cssmin 的均值分别为 4.5µM/L（或 1.2 ug/ml）及 0.4µM/L（或 0.1 ug/ml）。

有关研究表明，静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为 1.1 小时，平均整体清除率为 27.1 ml/min/kg，平均表观分布容积为 1.6L/kg 体重。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率，表明其肾小管分泌活跃。齐多夫定在血浆及尿液中的代谢产物均为 5’－葡萄糖苷酸齐多夫定，约 50－80％的齐多夫定以此代谢物的形式经肾脏清除。静脉给药后，齐多夫定亦可代谢为 3’－氨基 3’－脱氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。

对于肝、肾受损的患者，齐多夫定的代谢动力学资料尚很有限。目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料。

儿童药代动力学

对于 5 个月以上儿童，齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似。对于所有研究剂量，齐多夫定的胃肠吸收良好，其生物利用度为 60－74%，平均 65%。口服齐多夫定（溶液剂）120 ml 及 180 ml/m², Cssmax 分别为 4.45µM/L（1.19 ug/ml）及 7.7µM/L（2.06 ug/ml）。

静脉给药时，终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为 1.5 小时和 30.9 ml/min/kg。主要代谢产物为 5’-葡萄糖苷酸（衍生物）。静脉给药后，29% 以原形，45% 以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中。齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌肝清除率，这表明肾小管的分泌活跃。

对于新生儿和较小婴儿的药代动力学研究表明，14 天以下的婴儿，其齐多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同时生物利用度增加，清除率降低，半衰期延长，但尽管如此，药代动力学与成年人相似。

妊娠药代动力学

本品的药代动力学在一项由 8 名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究。随着妊娠的进展，无证据显示药物蓄积。妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似。持续波动的药物通过胎盘，使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度，与产时母体血浆浓度基本相同。

分布

用药 2-4 小时后，成人齐多夫定的脑脊液/血浆药物的浓度的均值约为 0.5。有资料表明，齐多夫定可以通过胎盘可在羊水及胎儿中检出。齐多夫定曾在精液和乳汁中检出。

对于儿童，口服给药 0.5－4 小时以后，齐多夫定的脑脊液/血浆药物浓度的均值分别为 0.52－0.85。在静脉注射治疗输注 1 小时后 1－5 小时内，脑脊液/血浆药物浓度的均值为 0.87。连续静脉滴注，脑脊液/血浆药物浓度的稳态均值为 0.24。

齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低（34－38%），目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道。

中国人：采用 HPLC 法测定 18 名中国健康男性志愿受试者单次口服本品 300 mg（100 mg × 3）的药代动力学参数为：Cmax 为 2.1±0.54 mg/L，Tmax 为 0.87±0.12 h, AUC_0-8为 4.47±0.57 mg·h/L，AUC_0-∞为 4.69±0.60 mg·h/L，t_1/2为 1.59±0.24 h。

重复给药毒性：

大鼠连续灌服本品 6 个月，剂量为 500 mg/kg/日（血药浓度相当于临床剂量下的 100 倍）时，动物出现贫血。猴连续给予本品 3 个月或 6 个月，34－300 mg/kg/日组动物出现贫血，给药 6 个月时可见骨髓变化及末梢红细胞形态轻微变异。

遗传毒性：

齐多夫定对小鼠 5178Y/K + /-淋巴细胞有致突变性，体外细胞转化试验结果阳性，对体外培养的人淋巴细胞有致断裂作用，多次给药的小鼠和大鼠微核试验结果阳性。单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果阴性。

生殖毒性：

雌雄大鼠给予本品剂量为成人常用剂量的 7 倍（以体表面积计）时，对生育力（受孕率）未见影响。

大鼠和家兔给予本品 500 mg/kg/日未见致畸作用。大鼠给予本品 150 mg/kg/日或 450 mg/kg/日导致胚胎毒性，表现为吸收胎增加。该试验中大鼠的血药浓度为临床推荐剂量（每 4 小时 100 mg）下人血浆稳态峰浓度的 66－226 倍，家兔为 12－87 倍。在体外小鼠受精卵细胞试验中，本品给药产生剂量依赖性的胚泡形成减少。在另一项致畸试验中，大鼠给予本品 3000 mg/kg/日(接近大鼠灌服半数致死量 3683 mg/kg)，导致明显的母体毒性和胎仔畸形增加。这一剂量的血药峰浓度是人血药峰浓度的 350 倍（其 AUC 约为人每日给予 600 mg 时的 300 倍），本试验在 600 mg/kg/日以下剂量未见致畸作用。

在一项 HIV 感染孕妇上进行的随机、双盲、安慰剂对照的试验中，本品和安慰剂组的母亲所产婴儿的先天畸形发生率相似。

致癌性：小鼠和大鼠分别给予本品三个剂量（每组雌、雄各 60 只），开始时小鼠给药剂量为 30、60、120 mg/kg/日，大鼠剂量为 80、220、600 mg/kg/日，给药 90 天后，因小鼠出现贫血，剂量降低至 20、30、40 mg/kg/日，大鼠的高剂量组在给药 91 天后降至 450 mg/kg/日，279 天后降至 300 mg/kg/日。在小鼠试验中，19 个月后，高剂量组 7 只动物出现阴道肿瘤（5 例非转移性鳞状细胞癌、1 例鳞状细胞乳头状瘤、1 例鳞状息肉），中剂量组 1 只动物的阴道出现迟发性鳞状细胞乳头状瘤。低剂量组动物未见阴道肿瘤。在大鼠试验中，给药 20 个月后高剂量组出现两例非转移性阴道扁平细胞癌，中、低剂量组动物未见阴道肿瘤。两种动物的不同性别中均未见其它肿瘤。在发生肿瘤的剂量下，大鼠和小鼠的药物暴露量（以 AUC 计），分别为临床推荐剂量（每 4 小时 100 mg）下人体暴露量的 3 倍和 24 倍。

小鼠还进行了两个特殊的致癌试验。一个试验从母鼠妊娠第 10 日起给予本品 20 或 40 mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持续给药至产后 24 个月。该试验齐多夫定的暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量的 3 倍。给药 24 个月后，可见（仔鼠）阴道肿瘤发生率增加，肝、肺等其它器官未见肿瘤发生率增加。这些发现与小鼠经口给药的标准致癌性试验结果一致。在第二项试验中，孕鼠在妊娠第 12－18 天给予齐多夫定的最大耐受量 12.5 mg/日或 25 mg/日（以未妊娠时体重计，约为 1000 mg/kg，以足孕时体重计，约为 450 mg/kg），结果高剂量组仔鼠肺、肝及雌性生殖道肿瘤发生率增加。尚不清楚啮齿类动物致癌性试验的结果对人类肿瘤的发生有多大的预见性。

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