力比泰（注射用培美曲塞二钠）

100 mg（以培美曲塞计）；500 mg（以培美曲塞计）

培美曲塞是一种多靶点抗癌叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。体外研究显示，培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）的活性发挥作用，这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。培美曲塞进入细胞后，在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下转化为聚谷氨酸形式。聚谷氨酸形式存留于细胞内成为 TS 和 GARFT 的更有效的抑制剂。聚谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。聚谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而延长药物在肿瘤细胞内的作用时间。

培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种实体瘤的患者中进行，采用单药治疗，剂量为 0.2-838 mg/m² ，静脉滴注 10 分钟以上。培美曲塞的稳态分布容积为 9L/m²。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为 81%。不同程度的肾功能损害对结合率没有明显影响。培美曲塞的肝脏代谢有限。培美曲塞主要通过尿路排泄，在给药后的 24 小时内，70%-90% 的培美曲塞以原药形式从尿中排出。体外研究表明，培美曲塞由 OAT3（有机阴离子转运蛋白 3）主动分泌。对于肾功能正常的患者（肌酐清除率为 90 mL/min)，培美曲塞总系统清除率为 91.8 mL/min，血浆中的消除半衰期为 3.5 小时。患者间的清除率变异性不大，为 19.3%。随着剂量的增加，培美曲塞总全身暴露水平（AUC）和最大血浆浓度会成比例加。在多个治疗周期中，培美曲塞的药代动力学保持一致。 

根据群体药代动力学分析，年龄（26 至 80 岁）和性别对培美曲塞的全身暴露量无具有临床意义的影响。 

培美曲塞的药代动力学性质不受顺铂同时给药的影响。口服叶酸和肌肉注射维生素 B₁₂补充治疗不影响培美曲塞的药代动力学。

在 22 名年龄 4 至 18 岁（平均年龄 12 岁）的患者中（13 名男性和 9 名女性对剂量范围 400 至 2480 mg/m²的培美曲塞的单次给药药代动力学进行了评价。培美曲塞暴露量（AUC 和 Cmax）似乎随着剂量的升高而成比例升高。儿科患者中平均清除率（2.30L/h/m²）和半衰期（2.3 小时）与成年患者相似。

ORIENT-11（NCT03607539）研究为一项评估信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞和铂类用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗有效性和安全性的随机、双盲、III 期临床试验。入组不考虑程序性细胞死亡-配体 1（PD-L1）肿瘤表达状态的，未经系统性抗肿瘤治疗的不能手术且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性或复发性（IV 期）非鳞状非小细胞肺癌患者，根据 RECIST v1.1 标准证实至少有一个可测量病灶。本研究排除了 EGFR 基因敏感突变、ALK 基因重排、ECOG PS 评分 ≥ 2 分、有症状的中枢神经系统转移、间质性肺疾病、自身免疫性疾病的患者。按性别（男性与女性）、铂类选择（顺铂与卡铂）和肿瘤 PD-L1 状态（肿瘤比例评分（TPS）<1% 与 TPS ≥ 1%）对随机分组进行分层。患者随机（2:1）接受以下治疗方案之一：

•在每 21 天周期的第 1 天静脉注射培美曲塞 500 mg/m²联合信迪利单抗 200 mg 和顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，持续治疗 4 个周期，然后使用信迪利单抗 200 mg 和培美曲塞 500 mg/m²每 3 周静脉注射 1 次。在第 1 天信迪利单抗给药后和铂类前给予培美曲塞。

•在每个 21 天周期的第 1 天静脉注射安慰剂联合培美曲塞 500 mg/m²和顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，持续治疗 4 个周期，然后使用安慰剂和培美曲塞 500 mg/m²每 3 周静脉注射一次。

培美曲塞持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。安慰剂联合培美曲塞和铂类组受试者证实影像学疾病进展后根据研究者判断和受试者意愿，有条件交叉接受信迪利单抗单药治疗。

在第 6 周和第 12 周进行肿瘤评估，随后每 9 周进行一次评估，48 周以后每 12 周进行一次评估。

ORIENT-11 研究共入组 397 例患者。被随机分至培美曲塞、信迪利单抗和铂类组 266 例，安慰剂、培美曲塞和铂类组 131 例。基线特征为：中位年龄 61 岁（53.1% 的患者年龄>60 岁）；76.3% 为男性，ECOG PS 评分为 0 或 1 分的患者比例分别为 27.7% 和 72.3%； 90.9% 肿瘤分期 IV 期；PD-L1 TPS＜1% 的患者占 32.5%；14.6% 患者存在脑转移；73.8% 患者接受卡铂治疗，26.2% 患者接受顺铂治疗。35 例患者接受疾病进展后交叉治疗。

主要研究终点是由独立影像学评审委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）。疗效结果见表 12、图 1 和图 2。

在一项多中心、随机、活性对照、双盲试验（KEYNOTE-189）中探讨了培美曲塞联合帕博利珠单抗和铂类的疗效，关键的入组标准是不考虑 PD-L1 肿瘤表达状态，转移性非鳞状非小细胞肺癌，既往未经全身性抗肿瘤治疗，并且 EGFR 突变阴性且 ALK 阴性的患者中进行。排除了两年内需要全身性治疗的自身免疫性疾病的患者或需接受免疫抑制治疗的患者；或者在过去 26 周内接受了超过 30Gy 的胸部放疗的患者。按吸烟状态（从未与既往/当前）、铂类选择（顺铂与卡铂）和肿瘤 PD-L1 状态（TPS<1%[阴性]与 TPS ≥ 1%） 对随机分组进行分层。患者按照 2：1 的比例被随机分配接受以下治疗方案之一：

•在每个 21 天周期的第 1 天静脉注射培美曲塞 500 mg/m²联合帕博利珠单抗 200 mg 和研究者选择的顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，持续治疗 4 个周期，然 后使用帕博利珠单抗 200 mg 和培美曲塞 500 mg/m²每 3 周静脉注射一次。在第 1 天帕博利珠单抗给药后和铂类前给予培美曲塞。

•在每个 21 天周期的第 1 天静脉注射安慰剂联合培美曲塞 500 mg/m²和研究者选择的顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/mL/min，持续治疗 4 个周期，然后使用安慰剂和培美曲塞 500 mg/m²每 3 周静脉注射一次。

培美曲塞持续治疗至研究者根据 RECIST v1.1 定义确定疾病进展或发生不可接受的毒性。对于接受安慰剂加培美曲塞和铂类的患者，如果发生疾病进展，则可以接受帕博利珠单抗单药治疗。

在第 6 周和第 12 周进行肿瘤评估，随后每 9 周进行一次评估。主要疗效结局指标为根据 BICR RECIST v1.1 评估的 OS 和 PFS。其他疗效结局指标为由 BICR 根据 RECIST v1.1 评估的 ORR 和缓解持续时间。

共入组了 616 例患者，被随机分至培美曲塞、帕博利珠单抗和铂类组 410 例，安慰剂、培美曲塞和铂类组 206 例。研究人群的特征为：中位年龄为 64 岁（范围：34 至 84 岁）；49% 为 65 岁或以上；59% 为男性；94% 为白人，3% 为亚洲人；56% 的 ECOG 体能状态为 1；18% 有脑转移史。31% 的患者肿瘤 PD-L1 表达 TPS<1%。72% 的患者接受卡铂治疗，12% 的患者无吸烟史。安慰剂、培美曲塞和化疗组共有 85 例患者疾病进展后接受了抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体治疗。

该试验显示，与安慰剂、培美曲塞和铂类相比，随机分配接受培美曲塞联合帕博利珠单抗和铂类的患者的 OS 和 PFS 有统计学显著改善（见表 13 和图 3）。

与顺铂联合用于一线治疗

国外临床研究 JMDB

在未接受过化疗的 1725 例 IIIb/IV 期非小细胞肺癌患者中，开展了一项多中心、随机、开放式研究 JMDB（NCT00087711），对培美曲塞的有效性进行评价。患者被随机分至接受培美曲塞联合顺铂治疗或吉西他滨联合顺铂治疗。随机分组按东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS 0 vs. 1）、性别、疾病分期、病理学诊断（组织病理学/细胞病理学）、脑转移史和研究中心分层。在每 21 天周期的第 1 日，在 10 分钟内通过静脉输液给予 500 mg/m² 剂量的培美曲塞。在每个周期第 1 日培美曲塞给药大约 30 分钟后，通过静脉输液给予 75 mg/m²剂量的顺铂；在每 21 天周期的第 1 日和第 8 日给予 1250 mg/m²剂量的吉西他滨，在第 1 日吉西他滨给药大约 30 分钟后通过静脉输液给予 75 mg/m²剂量的顺铂。治疗总计进行 6 个周期，两个治疗组的患者均接受了叶酸、维生素 B₁₂和地塞米松治疗（见【用法用量】）。主要疗效结局指标为总生存期。

共入组了 1725 名患者，其中 862 名患者被随机分至培美曲塞联合顺铂组，863 名患者被随机分至吉西他滨联合顺铂组。中位年龄为 61 岁（范围 26-83 岁），70% 为男性，78% 为白人，17% 为亚洲人，2.9% 为西班牙裔或拉丁裔，2.1% 为黑人或非裔美国人，<1% 为其他种族。在采集了 ECOG PS（n = 1722）和吸烟史（n = 1516）的患者中，65% 的 ECOG PS 为 1，36% 的 ECOG PS 为 0，84% 为吸烟者。对于肿瘤特征，73% 患有非鳞状 NSCLC，27% 患有鳞状 NSCLC；76% 患有 IV 期疾病。在 1252 名非鳞状 NSCLC 组织学的患者中，68% 诊断为腺癌，12% 为大细胞组织学，20% 为其他组织学亚型。

JMDB 研究的疗效结果展示于表 14 和图 4 中。

在评价 NSCLC 组织学对总生存的影响的预设分析中，观察到不同的组织学类型间总生存期具有临床意义的差异，结果显示见表 15 以及图 5 和图 6。不同组织学类型间培美曲塞的疗效差异表明培美曲塞对鳞状细胞癌缺乏疗效，在 JMEN 和 JMEI 研究中也观察到了这一情况。

JMIL（NCT01005680）是一项多中心、随机、开放式的 3 期研究，在中国 12 家研究中心进行。共有 256 例未接受过化疗的非鳞状 NSCLC 中国患者进入随机分组，接受培美曲塞 + 顺铂（AC 组，n = 126）或吉西他滨 + 顺铂（GC 组，n = 130）治疗。该研究的方案设计及两组用药方法及用量均与上述 JMDB 研究一致。两治疗组间基线人口统计学特征大致平衡，AC 组中 ≥ 65 岁的患者稍多于 GC 组（分别为 27.8% vs. 16.9%）。

本研究纳入的中国患者和 JMDB 研究中纳入的 1252 例非鳞状细胞癌患者的合并数据集中，主要观察终点总生存期（OS）具有显著性差异，校正 HR = 0.87（95% CI：0.77-0.98，p = 0.023）。AC 组的中位 OS 长于 GC 组，11.76（95% CI：10.68-13.01）个月 vs. 10.94（95% CI：10.15-11.79）个月。

在仅包含 JMIL 研究的 256 例中国患者人群中，治疗组间 OS 和无进展生存期（PFS）无显著性差异。AC 组与 GC 组的中位 OS 值分别为 17.54（95% CI：13.34-22.67）个月 vs. 15.51（95% CI：13.70-19.29）个月，校正 HR = 1.03（95% CI：0.77-1.39，p = 0.822）。AC 组与 GC 组的中位 PFS 值分别为 5.88（95% CI：4.99-6.47）个月 vs. 5.85（95% CI：5.59-6.41）个月，校正 HR = 1.06（95% CI：0.82-1.37，p = 0.640）。两个治疗组在其他次要疗效终点包括肿瘤缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）上也没有显著差异。

药物相关 3/4 级毒性在 AC 组发生率显著更低（AC 组 43.2% vs GC 组 55.9%，p = 0.002）。无 3/4 级药物相关毒性生存时间（从随机分组至出现 CTCAE 3/4 级毒性或死亡的时间）在 AC 组显著更长，AC 组为 5.85（95% CI：4.21-8.38）个月，GC 组为 2.56（95% CI：1.68，3.78）个月，校正 HR = 0.78（95% CI：0.59–1.04，p = 0.097）。

在 4 个周期的含铂化疗方案治疗后没有进展的 663 例 IIIb/IV 期 NSCLC 患者中开展了一项多中心、随机（2:1）、双盲、安慰剂对照研究 JMEN（NCT00102804），对培美曲塞在以铂类基础的一线化疗后作为维持治疗的有效性进行了评价。患者被随机分至每 21 天接受培美曲塞 500 mg/m²静脉给药或安慰剂静脉给药，直至疾病进展或毒性不可耐受。两组患者均接受了叶酸、维生素 B₁₂和地塞米松治疗（见【用法用量】）。使用包括以下因素的最小化方法[Pocock and Simon （1975）]进行随机分组：性别、ECOG PS（0 vs. 1）、一线化疗反应（完全或部分缓解 vs. 疾病稳定）、脑转移史（是 vs.否）、一线化疗中的非铂类药物（多西他赛 vs.吉西他滨 vs.紫杉醇）和疾病分期（IIIb 期 vs. IV 期）。主要疗效指标为基于独立审核评估的无进展生存期和总生存期，这两个指标均从 JMEN 研究的随机分组日期开始计算。

共入组 663 名患者，其中 441 名被随机分至培美曲塞组，222 名被随机分至安慰剂组。中位年龄为 61 岁（范围 26-83 岁）；73% 为男性；65% 为白人，32% 为亚洲人，2.9% 为西班牙裔或拉丁裔，<2% 为其他种族；60% 的 ECOG PS 为 1；73% 目前吸烟或曾经吸烟。从开始以铂类为基础的化疗至随机分组的中位时间为 3.3 个月（范围 1.6 至 5.1 个月），49% 的人群在接受一线以铂类为基础的化疗后达到部分或完全缓解。对于肿瘤特征，81% 为 IV 期疾病，73% 为非鳞状 NSCLC，27% 为鳞状 NSCLC。 在 481 名患有非鳞状 NSCLC 的患者中，68% 为腺癌，4% 为大细胞亚型，28% 为其他组织学类型。

疗效结果可参见表 16 和图 7。

按 NSCLC 组织学类型进行的预设亚组分析的结果可参见表 17 以及图 8 和图 9。

JMEN 研究中国患者数据

在上述国际多中心临床研究（JMEN）中，中国共有 8 个研究中心随机入组了 99 名患者，其中 62 名患者接受了培美曲塞加最佳支持疗法，37 名患者接受了安慰剂加最佳支持疗法。对中国患者的亚组分析显示，中国患者在两个研究组间的基线疾病特征达到了较好的平衡。60.6% 的患者 ECOG PS 评分为 1，73.7% 的患者处于疾病Ⅳ期，76.8% 的患者接受过包括吉西他滨在内的含铂的诱导化疗。两组中主要组织学亚型均为腺癌（74.7%），其次是鳞状细胞癌（16.2%）。

一线化疗后接受培美曲塞维持治疗的患者的无进展生存期为 3.0 个月，与接受安慰剂维持治疗的患者（2.8 个月）相比有改善（HR＝0.68；95% CI：0.42-1.08, p = 0.096）。组织学以非鳞状细胞癌为主的患者中，培美曲塞组与安慰剂组相比无进展生存期有显著的改善，分别为 4.2 个月和 1.8 个月（HR = 0.59；95% CI：0.35-0.99, p = 0.041）。组织学以非鳞状细胞癌为主的亚组中，中国患者的风险比（HR = 0.59）与所有随机患者的风险比（HR = 0.58）非常相似。以鳞状细胞癌为主的患者接受培美曲塞治疗后无进展生存期在数值上劣于安慰剂组，但没有显著的统计学差异，培美曲塞组 1.5 个月，安慰剂组 3.0 个月（HR = 1.67；95%CI：0.53-5.24，p = 0.368）。

一线化疗后，中位总生存期培美曲塞组为 19.8 个月，安慰剂组为 16.0 个月（HR = 1.01；95% CI：0.62-1.65，p = 0.976）。组织学以非鳞状细胞癌为主的患者中，中位总生存期培美曲塞组为 22.5 个月，安慰剂组为 16.2 个月（HR = 0.79，95% CI：0.46-1.37，p = 0.404）。组织学以鳞状细胞癌为主的患者中，培美曲塞组与安慰剂组的中位总生存期分别为 6.2 个月和 13.2 个月（HR = 2.38；95% CI：0.63-9.06，p = 0.190）。

两组都没有报告与研究药物相关的死亡，没有发生可能与研究药物相关的严重不良事件。有 3 名接受培美曲塞治疗的患者和 1 名接受安慰剂的患者报告过至少 1 例与药物相关的 3/4 级实验室毒性。没有患者因药物相关的不良事件而住院。有 3 名接受培美曲塞的患者和 2 名接受安慰剂的患者因非药物相关的不良事件而住院。 两组中均没有患者接受输血。

培美曲塞联合铂类药物一线化疗后的维持治疗

国外临床研究 PARAMOUNT

在一项多中心、随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的研究 PARAMOUNT（NCT00789373）中，接受 4 个周期培美曲塞联合顺铂的一线治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）或病情稳定（SD）的局部晚期（IIIB 期）或转移性（IV 期）非鳞状细胞型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，对一线化疗后培美曲塞作为维持治疗的有效性进行评价。患者需要 ECOG PS 为 0 或 1。患者被随机分至每 21 天接受培美曲塞 500 mg/m²静脉给药或安慰剂静脉给药，直至疾病出现进展。随机分组按培美曲塞联合顺铂诱导治疗的反应（CR 或 PR vs. SD）、疾病分期（IIIb 期 vs. IV 期）和 ECOG PS（0vs.1）分层。两个治疗组中的患者均接受了叶酸、维生素 B₁₂和地塞米松治疗。主要疗效指标为研究者评估的无进展生存期（PFS），另一个疗效指标为总生存期（OS）；PFS 和 OS 均从随机分组时开始计算。

共入组 539 名患者，其中 359 名患者被随机分至培美曲塞组，180 名患者被随机分至安慰剂组。中位年龄为 61 岁（范围 32 至 83 岁）；58% 为男性；95% 为白人，4.5% 为亚洲人，<1% 为黑人或非裔美国人；67% ECOG PS 为 1；78% 目前吸烟或曾经吸烟；43% 的人群在接受一线以铂类为基础的化疗后达到了部分或完全缓解。关于肿瘤特征，91% 患有 IV 期疾病，87% 为腺癌，7% 为大细胞亚型，6% 为其他组织学类型。

PARAMOUNT 研究的疗效结果可参见表 18 和图 10。

既往化疗失败之后的二线治疗

国外临床研究 JMEI

JMEI 研究（NCT00004881）是一项在已接受既往一线化疗治疗晚期疾病后复发或进展的 III 期或 IV 期 NSCLC 患者中开展的多中心、随机（1:1）、开放式的研究，对培美曲塞的有效性进行了评价。培美曲塞剂量为 500 mg/m²，静脉给药 10 分钟以上，多西他赛剂量为 75 mg/m²，1 小时静脉输注。两种药物均是在每 21 天周期的第 1 天给药。接受培美曲塞治疗的所有患者还接受了叶酸和维生素 B₁₂补充治疗。该研究设计的主要目的旨在证实培美曲塞治疗后的总生存期不劣于多西他赛，次要目的为证明培美曲塞治疗后的总生存期优于多西他赛。

共入组 571 名患者，其中 283 名患者被随机分至培美曲塞组，288 名患者被随机分至多西他赛组。中位年龄为 58 岁（范围 22 至 87 岁）；72% 为男性；71% 为白人， 24% 为亚洲人，2.8% 为黑人或非裔美国人，1.8% 为西班牙裔或拉丁裔，<2% 为其他种族；88% 的 ECOG PS 为 0 或 1。关于肿瘤特征，75% 为 IV 期疾病；53% 为腺癌，30% 为鳞状细胞组织学，8% 为大细胞组织学，9% 为 NSCLC 的其他组织学亚型。

总体人群以及基于组织学亚型的亚组分析的疗效结果分别列于表 19 和表 20。JMEI 研究未发现意向治疗人群中的总生存期延长。在亚组分析中，没有证据表明对鳞状 NSCLC 患者的生存期有治疗效果；在 JMDB 和 JMEN 研究中也观察到对鳞状细胞组织学 NSCLC 患者缺乏治疗效果 （见【临床试验】）。

中国临床研究 JMID

在既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌中国患者中开展了一项 III 期临床研究 JMID（NCT00391274），以比较培美曲塞和多西他赛的疗效和安全性。总计 211 名既往接受过化疗的患者随机入组接受培美曲塞（500 mg/m²）或多西他赛（75 mg/m²）治疗。治疗组之间的基线患者和疾病特征没有统计学显著性差异。结果见表 21：

全球临床研究（JMEI）和中国临床研究（JMID）的数据综合分析表明培美曲塞治疗组对比多西他赛治疗组的总生存期非劣效性没有达到。培美曲塞组的中位总生存期为 9.0（95%CI：7.8-9.6）个月，多西他赛组的中位总生存期为 8.9（95%CI：7.8-9.7）个月（HR = 1.01，95%CI：0.85-1.20, p = 0.887）。

JMID 研究中，对培美曲塞组总生存时间进行的组织学类型亚组分析显示，非鳞状细胞癌患者的中位总生存期（11.7 个月）比鳞状细胞癌患者的中位总生存期（9.7 个月）长（HR = 0.74，95% CI：0.45-1.21）。在中国患者分析中发现的这一趋势与全球临床试验（具有统计学意义）中结果一致。

在药物暴露和安全性上，培美曲塞组与多西他赛组相比需要剂量调整的患者人数较少，与药物相关的 CTCAE 3 级或 4 级不良事件的发生率培美曲塞组显著低于多西他赛组（p = 0.003）。培美曲塞组（5 例）较多西他赛组（8 例）发生至少 1 例与研究药物相关的严重不良反应的人数要少。因严重不良反应而中止研究的患者培美曲塞组 1 例，多西他赛组 2 例。8 例因不良事件而停药的患者中，培美曲塞组 2 例，多西他赛组 6 例。生活质量采用肺癌症状评分量表（LCSS）进行评价，显示培美曲塞组与多西他赛组相比有更多的患者感觉其症状稳定或改善。

间皮瘤

JMCH 研究

JMCH 研究（NCT00005636）是一项在既往未曾接受化疗的恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者中开展的多中心、随机（1:1）、单盲研究，对培美曲塞的有效性进行了评价。患者（n = 456）被随机分至在每 21 天周期的第 1 日接受培美曲塞 500 mg/m² 10 分钟静脉给药，然后 30 分钟后顺铂 75 mg/m² 2 小时静脉给药，或者在每 21 天周期的第 1 日接受顺铂 75 mg/m² 2 小时静脉给药；治疗持续至疾病进展或毒性不可耐受。在随机分组和治疗 117 名患者后对研究进行了调整，要求所有患者从首次培美曲塞给药前 1 至 3 周开始接受每日叶酸 350 μg 至 1000 μg 给药，持续直至末次给药 1 至 3 周后，从首次培美曲塞给药 1 至 3 周前接受维生素 B₁₂ 1000 μg 肌内注射，之后每 9 周 1 次，以及从每日培美曲塞给药前 1 日开始连续 3 天每日 2 次地塞米松 4 mg 口服给药。随机分组按多个基线变量分层，包括 KPS、组织学亚型（上皮型、混合型、肉瘤样、其他）和性别。主要疗效指标为总生存期，其他疗效指标包括至疾病进展时间、总缓解率和缓解持续时间。

共有 448 名患者接受了至少 1 剂研究方案规定的治疗；226 名患者被随机分组并接受了至少 1 剂培美曲塞联合顺铂治疗，222 名患者被随机分组并接受了顺铂治疗。在接受了顺铂联合培美曲塞治疗的 226 名患者中，74% 在研究治疗期间充分接受了叶酸和维生素 B₁₂补充治疗，14% 从未接受补充治疗，12% 部分接受了补充治疗。在研究人群中，中位年龄为 61 岁（范围：20 至 86 岁）；81% 为男性；92% 为白人，5% 为西班牙裔或拉丁裔，3.1% 为亚洲人，<1% 为其他种族；54% 的基线 KPS 评分为 90-100%，46% 的基线 KPS 评分为 70-80%。关于肿瘤特征，46% 为 IV 期疾病，31% 为 III 期，15% 为 II 期，7% 为 I 期；68% 的患者的间皮瘤组织学亚型为上皮型，16% 为混合型，10% 为肉瘤样，6% 为其他组织学亚型。充分接受补充治疗的患者的基线人口学特征和肿瘤特征与总体研究人群相似。

JMCH 研究的疗效结果总结于表 22 和图 11。

根据前瞻性定义的标准（改良的西南肿瘤学组方法），培美曲塞加顺铂组的客观肿瘤缓解率高于单用顺铂组的客观肿瘤缓解率。培美曲塞加顺铂组与对照组相比，肺功能（用力肺活量）也有改善。

遗传毒性：培美曲塞小鼠体内微核试验结果为阳性，Ames 试验和中国仓鼠卵细胞体外染色体畸变试验的结果为阴性。 

生殖毒性：雄性小鼠腹腔注射培美曲塞 ≥ 0.1 mg/kg/天（按体表面积计算，约为临床推荐剂量的 0.006 倍）可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。比格犬进静脉推注培美曲塞 9 个月后，可观察到睾丸变化（生精上皮变性/坏死），提示培美曲塞可能损害雄性生育能力。尚未研究对雌性生育能力的影响。 

培美曲塞对小鼠具有致畸性。妊娠小鼠于器官形成期每日静脉注射培美曲塞（按体表面积计算，约为人用剂量 500 mg/m²的 0.03 倍）可增加胎仔畸形的发生率（腭裂、吐舌、肾脏增大或畸形、腰椎融合）。按体表面积计算，相当于或高于人用剂量（500 mg/m²）的 0.0012 倍剂量的培美曲塞可导致剂量依赖性的发育延迟增加（踝骨和头盖骨不完全骨化及胎仔重量降低）。 

致癌性：尚未进行培美曲塞致癌性研究。