舍尼亭（酒石酸托特罗定片）

以下情况禁忌使用本品：

托特罗定是一种选择性、特异性的毒蕈碱性受体拮抗剂，在体内对膀胱的选择性高于涎腺。托特罗定的代谢产物之一（5-羟甲基衍生物）具有与母体化合物相似的药理学特征。

吸收

托特罗定吸收迅速。托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物的血清浓度在给药后 1-3 小时达到最大。在强代谢者中，托特罗定片剂的半衰期是 2-3 小时，在弱代谢者中（缺乏 CYP2D6）大约是 10 小时。在片剂给药后 2 天内达到稳态浓度。

生物利用度

在强代谢者（大部分患者）中，托特罗定的绝对生物利用度是 17%，在弱代谢者中（缺乏 CYP2D6）是 65%。

在强代谢者中，食物没有影响游离托特罗定及其活性 5-羟甲基代谢产物的暴露，虽然与食物同服时托特罗定的水平有所增加。同样，在弱代谢者中预期也不会发生临床相关变化。

分布

托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物主要与血清类粘蛋白结合。游离分数分别是 3.7% 和 36%。托特罗定的分布容积是 113L。

代谢

托特罗定口服给药后经过广泛的肝脏代谢。主要代谢途径是经由具有多态性的酶 CYP2D6 介导，并形成 5-羟甲基代谢产物。之后进一步代谢形成 5-羧酸和 N-脱烷基 5-羧酸代谢物，这两种物质在尿液回收的代谢产物中分别占 51% 和 29%。有一部分人群（约 7%）缺乏 CYP2D6 活性。在这类个体（弱代谢者）中已确定的代谢途径是通过 CYP3A4 的脱烷基化作用形成 N-脱烷基托特罗定，该物质对临床疗效没有作用。其余人群都属于强代谢者。托特罗定在强代谢者中的全身清除率约为 30L/h。在弱代谢者中，清除率下降导致托特罗定的血清浓度显著升高（约 7 倍），而观察到的 5-羟甲基代谢产物浓度极低。

5-羟甲基代谢产物具有药理学活性，并且与托特罗定的效力相同。由于托特罗定和 5-羟甲基代谢产物的蛋白结合特征存在差异，在相同剂量方案条件下，游离托特罗定在弱代谢者中的暴露（AUC）与游离托特罗定和 5-羟甲基代谢产物在具有 CYP2D6 活性患者中的合并暴露相似。在不同基因型的患者中，安全性，耐受性和临床反应相似。

消除

¹⁴C-托特罗定给药后放射活性通过尿液排泄的比例约为 77%，通过粪便排泄的比例约为 17%，回收的原形药低于剂量的 1%，5-羟甲基代谢产物占剂量的 4%。羧化代谢产物和相应的脱烷基代谢产物的尿液回收率分别是 51% 和 29%。

托特罗定的消除半衰期（t_1/2）是 2-3 小时。在治疗剂量范围内，药代动力学呈线性。

特殊患者人群

儿童

在成人和青少年中，每毫克剂量的活性部分暴露相似。在 5-10 岁儿童中，每毫克剂量的活性部分平均暴露大约比成人高 2 倍。

老年人

在多剂量研究中，托特罗定速释制剂日剂量 4 mg（2 mg 每日两次）给药后，托特罗定和 5-HMT 在健康老年志愿者（64-80 岁）中的血清浓度与健康年轻志愿者（小于 40 岁）相似。在另一项临床研究中，老年志愿者（71-81 岁）接受托特罗定速释制剂日剂量 2 或 4 mg（1 或 2 mg 每日两次）给药。托特罗定和 5-HMT 在这些老年志愿者中的平均血清浓度分别比年轻健康志愿者高 20% 和 50%。但是，在为期 12 周的 3 期对照临床研究中，没有观察到接受托特罗定治疗的老年和年轻患者之间有总体安全性差异。

肾损伤

游离托特罗定及其 5-羟甲基代谢产物的平均暴露在重度肾损伤（菊糖清除率 GFR30 mL/min）患者中增加 1 倍。其他代谢产物的血浆水平在这些患者中显著增加（最高达到 12 倍）。这些代谢产物增加的临床相关性尚不清楚。没有轻至中度肾损伤患者用药的相关资料。

肝损伤

游离托特罗定和 5-羟甲基代谢产物的暴露在肝硬化受试者中增加 2 倍。

遗传毒性：

托特罗定 Ames 试验，体外染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在小鼠，未见托特罗定对生育力或生殖功能的明显影响。当托特罗定的血浆暴露（Cmax 或 AUC）高于人体治疗血浆暴露的 20 或 7 倍时，可见胚胎死亡和畸形。托特罗定兔体内的血浆暴露（Cmax 或 AUC）比人体治疗剂量时的血浆暴露高 20 或 30 倍时，未见胚胎-胎仔生长发育毒性。妊娠小鼠给药剂量为 20 mg/kg/d 时（约为临床治疗剂量暴露量的 14 倍），未见子代生长发育毒性；30-40 mg/kg/d 时（约为人体暴露的 20-25 倍），可见胚胎死亡率增加、胎仔重量下降，胎仔畸形发生率增加（腭裂，趾畸形，腹腔内出血和多种骨异常，主要是骨化作用减少）。妊娠兔皮下注射给药约达临床暴露量的 3 倍时（0.8 mg/kg/d），未见胚胎-胎仔生长发育毒性，AUC 大约为 100ug.h/L。托特罗定及其人体活性代谢产物可延长犬心脏浦氏纤维动作电位持续时间（90% 复极化），为治疗水平的 14-75 倍；阻断 hERGK ⁺ 电流，为治疗水平的 0.5-26.1 倍；延长 QT 间期，为治疗水平的 3.1-61.0 倍。上述发现的临床相关性尚不清楚。