善泽平（普卢格列汀片）

安全性数据的汇总分析来源于两项 III 期临床试验，即一项本品单药治疗试验和一项本品与二甲双胍联合治疗试验，两个试验均包括 24 周的双盲基础治疗期（单药研究为安慰剂对照和磷酸西格列汀对照，联合二甲双胍研究为安慰剂对照），单药试验在 24 周双盲基础治疗期后进入 28 周的开放延展治疗期（所有受试者均统一服用本品 100 mg，每天一次）。总体安全性结果显示，本品无论是单药使用，还是联合二甲双胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。

2 项 III 期临床试验汇总分析中，本品的总暴露时间为 633 病人年，其中有 402 例糖尿病受试者本品达到至少连续 1 年（ ≥ 52 周）的暴露。接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 且高于安慰剂的不良反应见表 1。接受本品治疗 52 周的受试者报告的发生率 ≥ 1% 的不良反应见表 2。

注：QD，每天 1 次。

接受本品治疗 24 周的受试者报告的发生率为 0.5%-1.0% 的不良反应包括高脂血症（1.0%）、高尿酸血症（0.8%）、低血糖（0.5%）、腹痛（0.7%）、恶心（0.5%）、血尿酸升高（0.7%）、皮疹（0.8%）和头晕（0.5%）。

在一项本品单药治疗的 IIII 期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂和磷酸西格列汀 100 mg QD 治疗 24 周的受试者，低血糖发生率分别为：3 例（0.7%）、0 例（0.0%）和 1 例（0.7%），未发生严重低血糖事件。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 IIII 期临床试验中，接受本品 100 mg QD 与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者中，均未发生低血糖事件。

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 100 mg Qd、安慰剂、磷酸西格列汀 100 mg QD 治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：9 例（2.0%）、1 例（0.7%）和 1 例（0.7%），其中本品 100 mg QD 组有 1 例（0.1%）受试者出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高 ≥ 正常值（ULN）上限 3 倍，此例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎，转氨酶升高时 HBV DNA 检测结果提示属于乙肝活动期。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，肝功能异常的发生率分别为：2 例（1.4%）和 1 例（1.4%）。

两项 III 期临床试验汇总分析中，未发生严重超敏反应。

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂、磷酸西格列汀 100 mg QD 治疗 24 周的受试者，皮肤反应（皮疹）的发生率分别为 4 例（0.9%）、0 例（0.0%）和 0 例（0.0%）。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，皮肤反应（皮疹）的发生率分别为 1 例（0.7%）和 0 例（0.0%）。

两项 III 期临床试验汇总分析中，未发生胰腺炎。

在一项本品单药治疗的 III 期临床试验中，接受本品 100 mg QD、安慰剂和磷酸西格列汀 100 mg QD 治疗 24 周的受试者，均未发生淀粉酶升高事件。

在一项本品与二甲双胍联合治疗的 III 期临床试验中，接受本品与二甲双胍联合治疗、安慰剂与二甲双胍联合治疗 24 周的受试者，淀粉酶升高的发生率分别为 1 例（0.7%）和 1 例（1.4%）。

两项 III 期临床试验汇总分析中，与安慰剂组和磷酸西格列汀组相比，本品治疗 24 周后血淀粉酶无明显变化（见表 3）。其它特别关注的实验室检查指标[包括血肌酐、血脂水平、转氨酶水平（ALT：丙氨酸氨基转移酶、AST：天门冬氨酸氨基转移酶）、血尿酸水平]均无明显变化。

普卢格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。DPP-4 可快速水解肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。普卢格列汀可抑制 DPP-4 活性，减少 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GIP 的血浆浓度，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，进而降低血糖。

普卢格列汀为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，可通过抑制 DPP-4，使内源性活性 GLP-1 水平升高从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，即增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌并增强葡萄糖对胰高血糖素分泌的抑制作用，进而改善高血糖。

在 2 型糖尿病患者中，100 mg 单次和多次给药后，普卢格列汀可以有效抑制 DPP-4 的活性，并显著升高活性 GLP-1 的浓度。

普卢格列汀药代动力学特征已经在健康受试者和 2 型糖尿病患者中广泛地进行研 究。健康受试者单次口服 100 mg 剂量普卢格列汀后，约在给药后 3.5-4.0 小时血浆药物浓度达到峰值，平均血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）为 1437-1720 h*ng/mL，血浆峰浓度（C_max）为 222-310 ng/mL，表观终末半衰期（t_1/2）为 8.99-9.46 小时。普卢格列汀 100 mg 每日 1 次重复给药达到稳态时的血浆暴露量无明显蓄积。普卢格列汀在 50 mg 至 200 mg 剂量范围内呈线性药代动力学特征。健康受试者和 2 型糖尿病患者中，普卢格列汀的药代动力学特征基本相似。

100 mg 每日 1 次用药后，普卢格列汀的中位达峰时间（T_max）为 4.5 小时。与空腹状态相比，健康受试者食用高脂餐（800-1000 千卡，脂肪占比 50%）、标准餐（500-800 千卡，脂肪占比 20%-35%）和低脂餐（400-500 千卡，脂肪占比 25%）饮食后给药分别使普卢格列汀的 AUC_inf降低 33.48%、33.88% 和 25.95%，C_max分别降低 41.05%、37.13% 和 27.6%。该暴露变化无显著临床意义。本品可以与或不与食物同服。

普卢格列汀在体外人血浆中的蛋白结合率较低（17.6%），与血细胞无显著结合。在 2 型糖尿病患者中，普卢格列汀 100 mg 多次给药后，血浆分布容积约为 614L。

普卢格列汀人体内代谢主要通过氰基水解、氧化和加氢。在 2 型糖尿病患者中，普卢格列汀 100 mg 多次给药后，消除半衰期 t_1/2为 5.8 小时，清除率为 73.4L/h。

在健康受试者 100 mg（150μCi）[¹⁴C]普卢格列汀的放射标记药物研究中，普卢格列汀约占血浆中总放射性的 13.8%，另外检测到 7 种代谢产物，其中水解代谢产物 M343 和 M4 分别占血浆总放射量 46.18% 和 11.41%。

健康受试者口服 100 mg（150μCi）[¹⁴C]普卢格列汀 9 天后，尿液和粪便中放射性药物相关物质的累计排泄量占给药量的 91.67%，其中通过尿排泄 48.06%，通过粪排泄 43.61%，经尿液排出的原型药物占给药量的 15.16%，经粪便排出的原型药物占给药量的 28.98%。

项单剂量、开放性的研究评估了本品 100 mg 在不同程度肾功能不全患者中的药代动力学，并与肾功能正常组受试者比较。与肾功能正常（肾小球滤过率[GFR] ≥ 90 mL/min 且<130 mL/min）受试者相比，轻度肾功能不全（肾小球滤过率[GFR] ≥ 60 mL/min 且 <90 mL/min）受试者普卢格列汀 AUC 基本不变，中度肾功能不全（肾小球滤过率[GFR] 30 mL/min 且<60 mL/min）受试者普卢格列汀的 C_max、AUC_0-t和 AUC_inf分别升高 21.97%、 66.53% 和 68.32%，重度肾功能不全（肾小球滤过率[GFR] ≥ 15 mL/min 且<30 mL/min）受试 者普卢格列汀的 C_max、AUC_0-t和 AUC_inf分别升高 34.20%、64.44% 和 65.83%，肾衰竭（未透析）（肾小球滤过率[GFR]<15 mL/min）受试者普卢格列汀的 C_max、AUC_0-t和 AUC_inf分别升高 29.21%、70.81% 和 71.25%，中度肾功能不全至肾衰竭（未透析）的各组受试者，随着肾功能损伤程度加重，普卢格列汀暴露水平（C_max和 AUC）无明显变化。目前尚无肾衰竭 （透析）患者服用本品的临床研究数据。

此外，在一项在 2 型糖尿病患者中开展的为期 52 周的随机、双盲双模拟、阳性药物和安慰剂对照的 III 期临床试验中，纳入了不同肾功能的患者，100 mg 每天一次给药后患者的总体安全性和耐受性良好。基于该研究进行了本品的暴露水平-效应分析，共纳入 47（53%）例轻度和 36（41%）例中度肾功能不全患者，结果表明，与肾功能正常的受试者相比，轻度和中度肾功能不全患者间暴露水平的差异对有效性和安全性无影响。

一项单剂量、开放性的研究评估了本品 100 mg 在不同程度肝功能不全患者中的药代动力学。与肝功能正常组相比，轻度肝功能不全（Child-Pugh：A 级）组受试者普卢格列汀的 C_max、AUC_0-t和 AUC_inf分别升高 38.51%、24.24% 和 23.47%，中度肝功能不全（Child- Pugh：B 级）组受试者普卢格列汀的 C_max、AUC_0-t和 AUC_inf分别升高 54.56%、51.72% 和 50.38%。各组受试者均未发生不良事件。目前尚无重度肝功能不全（Child-Pugh 分级 C）患者服用本品的临床研究数据。

无需根据体重进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，体重对普卢格列汀的药代动力学影响无临床意义。

无需根据性别进行剂量调整。根据一项群体药代动力学分析，性别对普卢格列汀的药代动力学影响无临床意义。

根据一项群体药代动力学分析，年龄对普卢格列汀的药代动力学没有临床意义上的影响。

尚未对普卢格列汀在儿童患者中的药代动力学特征进行研究。 

普卢格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的药物间相互作用：盐酸二甲双胍、格列本脲、缬沙坦、辛伐他汀、华法林、地高辛。普卢格列汀与上述药物联合使用时，普卢格列汀及上述药物均不需要调整剂量。

本品开展了单药治疗和与二甲双胍联合治疗的有效性和安全性期临床试验。两项 III 期临床试验结果显示，本品无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗均可降低 HbA1c。

在一项为期 52 周的随机、双盲双模拟、阳性药物和安慰剂对照的 III 期临床试验中，以安慰剂、阳性药磷酸西格列汀片为对照，在 761 例 2 型糖尿病患者中，评价了普卢格列汀片单药治疗 2 型糖尿病的有效性与安全性。受试者经历 2 周饮食控制、体育锻炼和服用安慰剂的导入期后，随机分配至普卢格列汀片 100 mg 组、磷酸西格列汀片 100 mg 组和安慰剂组，完成第一阶段给药（双盲治疗期），共 24 周，在第一阶段中，460 例接受普卢格列汀片治疗，151 例接受磷酸西格列汀片治疗，150 例接受安慰剂治疗。随后进入第二阶段给药（延长治疗期），受试者均服用普卢格列汀片，共 28 周。两阶段合计用药时间为 52 周。

普卢格列汀片 100 mg，每日一次，可改善 2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）（表 6），疗效优于安慰剂组。第 24 周末普卢格列汀片组 HbA1c 较基线变化值的修正均数为-0.6321%，安慰剂组较基线变化值的修正均数为-0.0243%，磷酸西格列汀片组较基线变化值的修正均数为-0.6032%，普卢格列汀片 100 mg 降低 2 型糖尿病患者 HbA1c 优于安慰剂，且非劣于阳性药磷酸西格列汀片。普卢格列汀片 100 mg 单药治疗 24 周受试者的 HbA1c ≤ 6.5% 百分比和 HbA1c ≤ 7% 的百分比点值均高于安慰剂组，与阳性药磷酸西格列汀片相当，同时空腹血糖和餐后 2 小时血糖降低的点值均高于安慰剂组，与阳性药磷酸西格列汀片相当。

在一项为期 24 周的随机、双盲、安慰剂对照、优效设计的 III 期临床试验中，评价了普卢格列汀片与盐酸二甲双胍片联合治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性。盐酸二甲双胍稳定治疗仍控制不佳的 2 型糖尿病患者按照 2：1 比例随机分配至试验组和对照组。共有 213 例 2 型糖尿病患者随机入组接受研究治疗，试验组 142 例接受普卢格列汀片 100 mg 联合盐酸二甲双胍治疗，对照组 71 例接受安慰剂联合盐酸二甲双胍治疗。受试者经历 2 周饮食控制、体育锻炼和服用盐酸二甲双胍的导入期后，进入 24 周的双盲治疗期。

与安慰剂联合盐酸二甲双胍相比，普卢格列汀片 100 mg 联合盐酸二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者的 HbA1c（表 7）。试验组 24 周 HbA1c 相对基线变化值的修正均数为-0.70%，对照组为-0.07%，组间修正均数的差值为-0.63%，试验组治疗 24 周降低 HbA1c 的疗效优于对照组。试验组第 24 周 HbA1c ≤ 6.5% 的百分比和 HbA1c ≤ 7% 的百分比点值均高于对照组，同时空腹血糖和餐后 2 小时血糖降低的点值均高于对照组。

遗传毒性

普卢格列汀 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生育力和早期胚胎发育毒性研究中，雄性大鼠于交配前 4 周给药至 2 周交配期结束，雌性大鼠于交配前 2 周给药至妊娠第 6 天，每天 1 次经口给予普卢格列汀 50、150 和 500 mg/kg，未见对亲代雌雄动物生育力和早期胚胎发育的不良影响，NOAEL 为 500 mg/kg（以体表面积计，相当于临床推荐剂量 100 mg/天的 48 倍）。

胚胎-胎仔发育毒性研究中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6-15 天）每天 1 次经口给予普卢格列汀 100、300 和 1000 mg/kg，均未见对亲代及胎-胎仔的明显影响，NOAEL 为 1000 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 144 倍）。妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）每天 1 次经口给予普卢格列汀 30、100 和 300 mg/kg，均未见对亲代及胚胎-胎仔的明显影响，NOAEL 为 300 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 55 倍）。

围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天每天 1 次经口给予普卢格列汀 50、150 和 500 mg/kg，对母体、F1 子代和 F2 子代均未见明显影响，NOAEL 均为 500 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 63 倍）。

普卢格列汀及其代谢产物 M3 均可通过胎盘屏障和乳汁分泌转运至子代。

致癌性

TgrasH2 转基因小鼠致癌性试验中，连续 26 周每天 1 次经口给予普卢格列汀 100，300 和 1000 mg/kg/天，未见药物相关肿瘤发生。以 AUC 计，1000 mg/kg/天剂量约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 20 倍以上。

大鼠 2 年致癌试验中，连续 104 周每天 1 次经口给予普卢格列汀 100，300 和 1000 mg/kg/天， ≥ 100 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 10 倍）剂量组雄鼠、1000 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐治疗剂量 100 mg 的 292 倍）剂量组雌鼠可见甲状腺滤泡细胞腺瘤/癌的发生率升高。