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对乙酰氨基酚甘露醇注射液（江苏恒瑞）

Paracetamol and Mannitol Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2022年1月30日|修改日期：2022年3月31日

警示语：错误用药的风险和肝毒性在开处方、配制和给予本品时需格外小心，避免剂量错误导致意外过量和死亡，尤其注意确保以下事项： ·不可混淆毫克（mg）和毫升（mL）的剂量； ·正确使用输液泵； ·每日所有来源的对乙酰氨基酚的总剂量不能超过2000mg。本品含有对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚可导致肝功能损伤，超剂量使用可导致急性肝功能衰竭和死亡，部分病例需要进行肝脏移植。绝大多数与对乙酰氨基酚相关的肝损伤不良事件都与超最大日剂量用药有关，常涉及多个含对乙酰氨基酚的药物［见注意事项］。

成份

本品主要成份为对乙酰氨基酚。

化学名称：4^,-羟基乙酰苯胺

化学结构式：

分子式：C₈H₉NO₂

分子量：151.16

辅料：甘露醇，盐酸半胱氨酸，磷酸氢二钠，氢氧化钠和/或盐酸，注射用水。

规格

50 mL：500 mg

适应症

本品适用于辅助阿片类...登录

用法用量

一般用法：本品可单...登录

儿童用药

本品尚未批准用于中国儿童患者。

不良反应

临床试验是在各种不同的条件下进行的，观察到的不良反应发生率不能直接与其他临床试验中的发生率比较，而且可能无法反映实际的发生率。

在重复给药、安慰对照临床试验中，成人患者给予对乙酰氨基酚注射液或安慰剂治疗后，发生率 ≥ 3％并且对乙酰氨基酚组超过安慰剂组的不良反应见表 1，最为常见（发生率 ≥ 5％）并且对乙酰氨基酚组高于安慰剂组的不良反应包括恶心、呕吐、头痛和失眠。

成人患者使用对乙酰氨基酚注射液后出现的其他不良反应：

以下为临床试验中成人患者（n＝1020）使用对乙酰氨基酚注射液后出现的发生率 ≥ 1％且高于安慰剂组（n＝525）的其他不良反应。

血液和淋巴系统疾病：贫血

一般疾病与给药部位情况：疲倦、给药部位疼痛、外周水肿

检查：天冬氨酸氨基转移酶升高、呼吸音异常

代谢和营养疾病：低血钾症

骨骼肌和结缔组织疾病：肌肉痉挛、牙关紧闭

精神疾病：焦虑

呼吸，胸廓和纵膈疾病：呼吸困难

血管疾病：高血压、低血压

有报道，极少数患者使用对乙酰氨基酚可能出现致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。当出现皮疹或过敏反应的其他征象时，应立即停用本品并咨询医生。

过量使用对乙酰氨基酚可引起严重肝损伤。

禁忌

对乙酰氨基酚禁用于：

已知对对乙酰氨基酚或静脉输液中任一组份过敏的患者。

严重肝功能损伤或重度活动性肝病患者。

注意事项

严重肝损伤超剂量使...登录

药理作用

对乙酰氨基酚镇痛和解热的确切机制尚未明确，认为主要涉及中枢作用。

药代动力学

吸收

对乙酰氨基酚剂量达 2000 mg 单次给药后和在 24 小时内重复给药后的药代动力学呈线性。在输注 500 mg 和 1000 mg 对乙酰氨基酚后，对乙酰氨基酚的生物利用度类似于输注 1000 mg 和 2000 mg 对乙酰氨基酚后观察到的生物利用度（分别对应 500 mg 和 1000 mg 对乙酰氨基酚）。对乙酰氨基酚 500 mg 和 1000 mg 静脉输注 15 分钟结束时观察到的对乙酰氨基酚的最大血浆浓度（C_max）分别为约 15 μg/mL 和 30 μg/mL。

分布

对乙酰氨基酚的分布体积约为 1L/kg。

对乙酰氨基酚并不广泛地与血浆蛋白结合。

输注 1000 mg 对乙酰氨基酚，在输液后 20 分钟可在脑脊液中检测到显著的浓度（约 1.5 μg/mL）。

代谢

对乙酰氨基酚主要在肝脏中通过一级动力学代谢，涉及三个独立的途径：葡糖醛酸结合，硫酸盐结合和细胞色素 P450 酶途径的氧化。其中葡糖醛酸结合，硫酸盐结合为主要代谢途径，仅一小部分（＜4％）通过 P450 酶氧化代谢，即通过 CYP2E1 形成活性中间代谢物（N-乙酰基-对苯醌亚胺或 NAPQI。在治疗剂量下，NAPQI 快速与谷胱甘肽结合解毒，然后进一步代谢形成半胱氨酸和硫醚氨酸结合物。然而，在过量使用对乙酰氨基酚时，这种有毒代谢产物的量随之增加。

排泄

对乙酰氨基酚代谢物主要通过尿液排出，超过 90％的给药量在 24 小时内排出，主要以葡糖醛酸结合物形式（60-80％）和硫酸盐结合物形式（20-30％），少量（＜5％）以原型通过尿液排出。血浆半衰期为 2.7 小时，全身清除率为 18L/h。

特殊人群

肾功能不全

严重肾功能损害（肌酐清除率 10-30 mL/min）时，对乙酰氨基酚的消除略有延迟。消除半衰期为 2-5.3 小时。对于葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物，严重肾功能损害患者的清除率比健康患者小 3 倍。因此，在给予严重肾功能损害患者对乙酰氨基酚时，应适当延长给药间隔。

老年患者

对乙酰氨基酚在老年受试者中的药代动力学没有改变，用于这一人群中不需要调整剂量。

毒理研究

遗传毒性

对乙酰氨基酚 Ames 试验结果为阴性。体外小鼠淋巴瘤试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。已发表文献研究显示，大鼠给予对乙酰氨基酚 1500 mg/kg/天（根据体表面积折算，为人体日最大剂量[MHDD]的 3.6 倍）可致染色体断裂，剂量为 750 mg/kg/天（根据体表面积折算，为 MHDD 的 1.8 倍）时未见致染色体断裂，提示有阈值效应。

生殖毒性

根据体表面积计算，小鼠给药剂量为 MHDD 的 1.7 倍时，对生育力参数无影响。该剂量下，虽然对附睾中的精子活力或精子密度无影响，但异常精子比例可见显著增加，且交配生产的窝数减少 1/5，提示长期给予接近日剂量上限的对乙酰氨基酚可能存在蓄积毒性。

发表的啮齿类动物研究显示，雄性动物经口给予 1.2 倍 MHDD（根据体表面积计算）或更高剂量的对乙酰氨基酚，可导致睾丸重量下降、精子生成减少、生育力下降，雌性动物给予同样剂量的对乙酰氨基酚，可见着床率降低。这些影响随治疗期限延长而增加。

在一项已发表的小鼠研究中，小鼠从妊娠第 7 天至分娩期间经口给予对乙酰氨基酚 50 mg/kg（根据体表面积计算，为 MHDD 的 0.06 倍），可见雌性子代的原始卵泡数量减少，这些在子宫中暴露于乙酰氨基酚的雌性子代，可见足月妊娠比例和出生幼仔数减少。

在一项已发表的研究中，大鼠从妊娠第 13 天至 21 天经口给予对乙酰氨基酚 350 mg/kg（根据体表面积计算，为 MHDD 的 0.85 倍），可见胎仔卵巢生殖细胞数量减少，卵巢重量下降，F1 代雌鼠每窝幼仔数量减少，F2 代雌鼠卵巢重量减轻。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予对乙酰氨基酚剂量达 0.85 倍 MHDD（按体表面积计算），可见胎仔毒性（胎仔体重和身长下降），骨骼变异增加（骨化减少和雏肋改变）。未见体表、内脏或骨骼的畸形。妊娠大鼠经口给予对乙酰氨基酚达 1.2 倍 MHDD（根据体表面积计算），可见母体和胎仔的肝脏、肾脏坏死；动物经口给予 0.3 倍 MHDD（根据体表面积计算）的对乙酰氨基酚，未见以上毒性反应。

一项连续繁育的研究中，妊娠小鼠通过饮食给予 0.25、0.5 或 1.0％的乙酰氨基酚（357、715 或 1430 mg/kg/天）。根据体表面积计算，剂量分别为 MHDD 的 0.43、0.87 和 1.7 倍。各给药组幼仔在哺乳期和断乳后的体重呈剂量依赖性降低（1/4-1/5）。高剂量组动物每窝幼仔数减少，雄性子代异常精子的比例增加，下一代幼仔体重降低。

致癌性

开展了小鼠、大鼠长期致癌性研究以评估对乙酰氨基酚的潜在致癌性。在 2 年饲养研究中，F344/N 大鼠和 B6C3F1 小鼠给予含有对乙酰氨基酚剂量达 6000 ppm 的饮食。在雌性大鼠中可见致癌性的可疑证据，在 0.8 倍 MHDD（根据体表面积计算）给药剂量下，可见单核细胞白血病的发病率增加。雄性大鼠（0.7 倍 MHDD）和小鼠（1.2-1.4 倍 MHDD）中未见致癌性证据。

上市许可持有人

福建盛迪医药有限公司

生产企业

江苏恒瑞医药股份有限公司

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