万苏敏（盐酸吡格列酮分散片）

对于2 型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲类、二甲双胍或胰岛素合用。

2 型糖尿病的控制还应包括营养咨询、必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在 2 型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

妊娠类型 C,在器官发生过程中，大鼠口服 80 mg/kg，兔口服 160 mg/kg（按体表面积折算，分别约为人最大推荐口服剂量的 17 倍和 40 倍），未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达 30 mg/kg/日和以上(按体表面积折算，约相当于 10 倍人最大推荐口服剂量)时，可观察到过期产和胚胎毒性（表现为着床后流产增加，发育延迟和出生体重下降）。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达 160 mg/kg（按体表面积折算，约相当于人最大推荐口服剂量的 40 倍）时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服 10 mg/kg 和以上剂量（按体表面积折算，约为人最大推荐口服剂量的 2 倍）时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。

在女性方面，尚无足够且控制良好的研究。只有当对胎儿潜在的好处超过潜在风险时，才应在孕期使用盐酸吡格列酮。

因为现有数据强烈提示孕期血糖异常与先天异常和新生儿患病率、死亡率升高相关，大部分专家建议，怀孕期间使用胰岛素尽量将血糖控制到正常水平。

哺乳期母亲

在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将盐酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁，母乳喂养的妇女不应使用盐酸吡格列酮。

盐酸吡格列酮禁用于对本品或本品中的任何成份过敏的患者。

现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时，病人必须立即咨询医生。

服用吡格列酮过程中应定期检查，如尿液检查。如观察到异常，应采取适当的措施。此外，停止服用吡格列酮后应继续观察。

一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。

低血糖症：

• 当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。

排卵：

• 绝经期前不排孵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括盐酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。

血液学：

• 盐酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。就所有临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了 2% 到 4%。这一变化主要出现在治疗开始的 4 到 12 周时，之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关，在血液学方面无重要的临床意义。

水肿：

• 水肿病人使用盐酸吡格列酮时应谨慎。在 2 型糖尿病双盲临床试验中，曾有盐酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿。

心脏：

• 在临床前的试验中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血浆容积增加和由前负荷增加引起的心脏肥大。一有 334 名 2 型糖尿病患者参加、为期 6 个月的安慰剂对照研究和一有至少 350 名 2 型糖尿病的长期(1 年或以上)开放性研究中，超声心动显示，盐酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加，平均心脏指数无显著降低。

• 在排除了按照纽约心脏病学协会(NYHA)标准心功能 III 级和 IV 级的病人后，在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应(如充血性心力衰竭等)。在盐酸吡格列酮临床试验中，不包括以 NYHA 标准心功能 III 级和 IV 级的病人。对于 NYHA 标准心功能 III 级和 IV 级的病人，盐酸吡格列酮不宜使用。

对肝脏的影响：

• 曲格列酮是噻唑烷二酮类中的另一药物，它有体质特异的肝毒性。上市后的临床应用中，曾报道过罕见的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的 2 型糖尿病病人对照临床试验中，与安慰剂相比，曲格列酮组具临床意义的肝酶升高(ALT 超过 3 倍正常上限)更多见，还报道了很少见的可逆性黄疸病例。

• 在世界范围内的临床研究中，共有超过 4500 名受试者接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床研究中，超过 2500 名 2 型糖尿病病人使用了盐酸吡格列酮。结果未发现有药物引起的肝毒性和 ALT 升高。

• 在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526 名盐酸吡格列酮治疗病人中共有 4 名(0.26%)，793 名安慰剂治疗病人中共有 2 名(0.25%)出现过 ALT 超过正常上限 3 倍的情况。盐酸吡格列酮治疗病人 ALT 的升高是可逆的，且不一定与盐酸吡格列酮治疗有关。

• 尽管无临床数据显示盐酸吡格列酮存在肝毒性或可使 ALT 升高，但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似，而后者有体质特异性的肝毒性，并曾有罕见病例出现肝衰竭、肝移植和死亡。将来盐酸吡格列酮投入广泛临床使用后，会有规模更大、持续时间更长的临床对照试验，会有上市后的临床数据，这样，盐酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确。在此之前，我们建议接受盐酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定。在开始盐酸吡格列酮治疗前，所有病人均应测定血清 ALT(丙氨酸转氨酶)水平，在治疗的第一年，每两个月再行测定，之后此项检查也应定期进行。当有症状提示病人肝功能异常，如:恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等时，也应进行肝功能测定，是否继续盐酸吡格列酮治疗，应在实验室测定基础上进行临床判断。如出现黄疸，应停药。

• 如病人有活动性肝病的证据或 ALT 水平超过正常上限 2.5 倍，不应开始盐酸吡格列酮治疗。在基线测定或盐酸吡格列酮治疗期间，肝酶轻度升高(ALT 水平在 1 到 2.5 倍正常上限之间)的病人，应加以评估，判断肝酶升高的进程，对肝酶轻度升高的病人，盐酸吡格列酮治疗的开始和继续都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括更频繁的肝酶监测。如血清转氨酶水平再升高(ALT 超过 2.5 倍正常上限)，肝功能检查应更频繁，直到肝酶水平恢复正常或回到治疗前水平。如 ALT 超过 3 倍正常上限，应尽快重复检验。如 ALT 水平仍超过 3 倍正常上限或病人出现黄疸，盐酸吡格列酮治疗应中止。

• 对于使用曲格列酮出现过肝脏问题、肝功能异常或黄疸的病人，目前尚无数据说明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用盐酸吡格列酮。使用曲格列酮时肝酶正常的病人，当换用盐酸吡格列酮时，我们建议在开始盐酸吡格列酮治疗前，至少有一周的清洗期。

实验室检查

• 为监测血糖对盐酸吡格列酮的反应，应定期测定 FBG 和 HbA1C。所有病人在开始治疗前及治疗中均应定期进行肝酶监测。

病人宣教

• 对病人进行如下宣教是很重要的。病人应坚持饮食控制，定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。在应激，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。

• 应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，同样的检查在治疗的第一年每两个月进行一次，以后也要定期进行。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。

• 应告知病人，盐酸吡格列酮每日服药一次，服药与进餐无关。如漏服，次日不应加倍服药。

• 当与胰岛素或其他口服降糖药联合应用时，会有发生低血糖的风险，以及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人及亲属说明。

• 对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，盐酸吡格列酮治疗可能使排卵重新开始，有可能需考虑采取避孕措施。

本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药,为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)的激动剂,通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。

其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的 PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

据国外文献报道

1 次/日口服给药 24 小时后，总吡格列酮（吡格列酮和其活性代谢产物）血清浓度仍比较高 7 天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物Ⅲ（M–Ⅲ）和Ⅳ（M–Ⅳ）,血清浓度达到或超过吡格列酮的水平在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的 30%～50%，占血清浓度—时间曲线下面积（AUC）的 20%～25%。

分别给药 15 mg/日（相当于 1 片/日）及 30 mg/日（相当于 2 片/日），吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（Cmax）、AUC 和血清谷浓度（Cmin）均成比例增加而以 60 mg/日（相当于 4 片/日）给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。

吸收：

• 口服给药后，空腹情况下，30 分钟可在血清中测到吡格列酮，2 小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到 3～4 小时，但不改变吸收率。

分布：

• 单剂给药后，吡格列酮的平均表现分布容积（Vd/F）是 0.63±0.41L/kg 体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（＞99％），主要结合于血清白蛋白，也与其它血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物 M-Ⅲ和 M-Ⅳ与血清白蛋白的结合率也很高（＞98%）。

代谢：

• 吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在 2 型糖尿病动物模型中，代谢产物 M-II、M–Ⅲ和 M–Ⅳ均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有 M–Ⅲ和 M–Ⅳ。稳态时，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的 30% 和总 AUC 的 20%-25%。

• 当与表达人的 P450 或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成 M–Ⅳ，也生成少量的 M–Ⅱ。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素 P450 的主要同功酶为 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的 CYP1A1 也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达 85% 的吡格列酮经肝代谢。与人 P450 肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制 P450 活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导 CYP3A4 生成。

排泄和清除：

• 空腹给药后，约相当于 15% 到 30% 剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。

• 吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为 3～7 小时和 16～24 小时。计算出的吡格列酮表观清除率（CL/F）为 5～7 升/小时。

特殊人群

肾功能不全：

• 在中度（肌肝清除率 30-60 毫升/分钟）至重度（肌肝清除率<30 毫升/分钟）肾功能不全的病人中，吡格列酮、M–Ⅲ和 M–Ⅳ的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整。

肝功能不全：

• 与正常对照相比，肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约 45%，而平均 AUC 值不变。

• 如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶(ALT)水平超过正常高限的 2.5 倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗。

老年人：

• 与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，AUC 值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。

儿童：

• 尚无儿童的药代动力学数据。

性别：

• 女性中，平均 Cmax 和 AUC 值增加 20% 到 60%。无论单独用药，还是与磺脲类、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白 AIC(HbAIC)基线浓度的降低，女性比男性大一些（HbAIC 均值的差别平均为 0.5%）。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。

种族：

• 尚未获得不同种族的药代动力学数据。

重复给药毒性：小鼠（100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。

在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。

猴口服本品剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，也发现心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）却未见心脏增大。

遗传毒性：

• Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、非程序性 DNA 合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

• 在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达 40 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 9 倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。

• 在器官形成期经口给药，大鼠剂量达 80 mg/kg、家兔达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 17 和 40 倍），均未见致畸性。大鼠经口给药剂量 ≥ 40 mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。

• 大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 2 倍），仔鼠出生后发育延迟（体重下降）。

致癌性：

• 用雌、雄大鼠进行了一项为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量的 14 倍），结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。

• 给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。

• 用雌、雄小鼠进行了为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 11 倍），结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。

• 在对临床试验中接受本品一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。