卡波（非那雄胺片）

本品不适用于妇女及儿童。 

本品禁用于以下情况：

● 对本品任何成份过敏者。 

● 妊娠-怀孕和可能怀孕的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

本品为一种 4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的雄激素双氢睾酮（DHT）过程中的细胞内酶-ll 型 5α-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生（BPH）或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向 DHT 的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内 DHT。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力

良性前列腺增生（BPH）主要发生于 50 岁以上的男性患者，并且随着年龄的增加发病增多。流行病学研究显示前列腺增大者发生急性尿液潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加 3 倍。患有前列腺增大的男性出现中等至严重程度泌尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列腺较小的男性的 3 倍。

前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生（BPH）有赖于体内有效的雄激素双氢睾酮（DHT）的含量。睾酮由睾丸和肾上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和皮肤中的 II 型 5α-还原酶转化成双氢睾酮（DHT），然后优先结合于这些组织中的细胞核。

非那雄胺是人类 II 型 5α-还原酶竞争性抑制剂，能慢慢与 II 型 5α-还原酶形成稳定的酶复合物。这一复合物的循环过程非常缓慢（t1/2 为 30 天）。体内和体外试验证明非那雄胺是 II 型 5α-还原酶的特异性抑制剂，与雄激素受体没有亲和力。

单剂量给予 5 mg 的非那雄胺后可使血清 DHT 浓度快速下降，最大效应出现于给药后 8 小时。血浆非那雄胺浓度在 24 小时内有变化，而这一时期内血清 DTH 水平仍然保持不变，说明血浆药物浓度与血浆 DHT 浓度不直接相关。

BPH 患者以 5 mg/天剂量服用非那雄胺 4 年后，血循环中的 DHT 浓度大约平均降低 70%，并且伴有前列腺体积缩小约 20%。此外，PSA 比基线值降低了大约 50%，说明前列腺上皮细胞生长减少。DHT 水平抑制、增生的前列腺的退化并伴有 PSA 水平的降低在研究的 4 年中能一直维持。在这些研究中，睾酮的血循环水平大约增加 10-20%，但仍在生理水平范围内。

择期进行前列腺切除术的病人服用本品 7-10 天后，可引起前列腺内 DHT 水平降低大约 80%。前列腺内睾酮的水平增加至治疗前的 10 倍。

健康志愿者使用本品治疗 14 天后停药，DHT 水平在大约 2 周内恢复至治疗前的水平。治疗 3 个月的病人，其前列腺的体积缩小大约 20%，停药 3 个月后，又返回至接近基线值。

与安慰剂相比，非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催乳素、甲状腺刺激激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对血脂（如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）或骨密度没有具临床意义的影响。治疗 12 个月的病人黄体激素（LH）增加约 15%，促卵泡激素（FSH）增加约 9%；但是这些激素水平仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激生成的 LH 和 FSH 的水平没有改变，说明没有影响垂体-睾丸轴的调节控制。给予健康男性志愿者本品 24 周以评价精液参数，结果显示本品对精子浓度、活动度、形态或 PH 值没有具临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少 0.6 mL，伴有每次射精的精子总量减少。这些参数仍在正堂范围内，并目停止用药后可以逆转。

非那雄胺可以抑制 C19 和 C21 类固醇代谢，因此对肝脏和外周的 II 型 5α-还原酶均有抑制作用。血清 DHT 代谢产物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一代谢模式与在先天性 II 型 5α-还原酶缺乏的患者中观察到的相似，后者体内 DHT 的水平显著降低，前列腺较小，并且不会患 BPH。这些个体在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常，但没有因 II 型 5α-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。

在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制 5α-还原酶和阻止 DHT 形成的能力。试验是为了证实前列腺 DHT 水平的降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射 0.1 mg 的非那雄胺 4 小时后，出现前列腺 DHT 浓度的降低。犬口服给予 1 mg/kg 的非那雄胺（18 小时内分 4 次给予），在最后一次给药后 6 小时出现前列腺 DHT 浓度的降低。这些研究证明了非那雄胺在体内可以阻止 DHT 形成。

DHT 浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬口服给予每天 1 mg/kg 的非那雄胺，共 6 周出现前列腺体积缩小。给药前和给药后前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺体积缩小 40% 以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄性去势大鼠中。口服剂量为 0.1 mg/天的非那雄胺可明显抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用，这是由于对 5α-还原酶的特异性抑制作用。每天 2.5 mg 的非那雄胺不能抑制外源性 DHT 对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。

本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力，因此没有直接的抗雄激素活性。浓度高达 10^-4M 的非那雄胺不能防止³H-DHT 的结合，而未标记的 DHT 抑制其结合，IC₅₀为 2.9nM。

在大鼠、小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或显示任何抗雌激素、亲子宫、抗孕激素、雄激素样或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性 5α-还原酶抑制，没有其它激素样活性相一致。

在肝脏毒性试验中，犬口服给予每天 40 mg/kg 的非那雄胺 28 天。取静脉血测定 ALT（SGPT）和 AST（SGOT）。两项转氨酶均没有升高，说明非那雄胺不会引起肝脏损伤。

其它一些药理学研究用于评价非那雄胺对器官系统和生物学参数的影响。犬肾脏、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均没有重要改变。

男性单剂量口服给予¹⁴C-非那雄胺后，给药剂量的 39% 从尿液中以代谢产物的形式（实际上尿液中没有药物原形）排泄，总量的 57% 从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物，在非那雄胺对 5α-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。

相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为 80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后 2 小时左右达到最大血浆浓度，在给药 6-8 小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为 6 小时。蛋白结合率约为 93%。非那雄胺血浆清除率和分布容积分别约为 165 mL/min 和 76L。

重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药 5 mg 后，非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为 8-10 ng/mL，且持续稳定一段时间。

非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加，半衰期也延长，18-60 岁男性的平均半衰期约为 6 小时，70 岁以上男性的平均半衰期约为 8 小时。这一发现没有临床显著性，因此不用减低剂量。

伴有慢性肾功能障碍（肌酐清除率在 9-55 mL/min 范围内）的病人，单剂量给予¹⁴C-非那雄胺后的分布与健康志愿者没有差别。蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现代谢产物粪便排泄增加，而相应地尿液排泄减少。伴有肾功能损害的非透析病人不需调整剂量。

服用非那雄胺 7-10 天后病人的脑脊液（CSF）中可回收到非那雄胺，但药物不是主要集中在 CSF 中。每天服用本品 5 mg 的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那雄胺 5 μg 对血循环中的 DHT 水平没有影响，而精液中非那雄胺的量比这一剂量还要少 50-100 倍（见动物毒理学，发育毒性）。

雄性和雌性小鼠非那雄胺口服 LD₅₀约为 500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD₅₀分别为 400 和 1000 mg/kg。

大鼠给予剂量高达每天 320 mg/kg 的非那雄胺（相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 3200 倍）24 个月试验显示没有致癌作用。

小鼠为期 19 个月致癌试验中，每天 250 mg/kg 组（相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 2500 倍）睾丸 Leydig 细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加（P ≤ 0.05）；小鼠给予 2.5 或每天 25 mg/kg 后没有出现腺瘤（分别是人建议使用剂量的 25 和 250 倍）。

小鼠给予剂量为每天 25 mg/kg 和大鼠给予每天 40 mg/kg 以上（分别为人建议使用剂量每天 5 mg 的 250 倍和 400 倍以上），均观察到 Leydig 细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实 Leydig 细胞增生改变和血清黄体激素（LH）增加（高于对照组 2-3 倍）有相关性。提示 Leydig 细胞改变源于血清 LH 水平的升高，而不是非那雄胺的直接效应。

大鼠或犬给予剂量为每天 20 和 45 mg/kg 的非那雄胺（分别为人建议使用剂量每天 5 mg 的 200 倍和 450 倍）一年或小鼠给予剂量为每天 2.5 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 25 倍）19 个月均没有出现与药物有关的 Leydig 细胞改变。

体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中，中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度（450-550μmol）的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予 5 mg 的非那雄胺产生的血浆峰浓度的 4000-5000 倍。此外，体外试验中使用的浓度 450-550μmol 在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量下（每天 250 mg/kg，为人建议使用剂量每天 5 mg 的 2500 倍）没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。

性成熟雄性兔给予每天 80 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 800 倍）12 周，没有出现生育力、精子数或射精量的改变。

性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺 6 或 12 周后，对生育力没有显著影响；但是如果继续给药至 24 周或 30 周，则出现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药 6 周后可恢复。

使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必需的，但与人类无关，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。

怀孕大鼠给予剂量为每天 100 μg/kg-每天 100 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 1-1000 倍），雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为 3.6-100%。此外，当剂量 ≥ 每天 30 μg/kg（ ≥ 人建议使用剂量每天 5 mg 的 30%），怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分离延迟以及短暂的乳头发育；当剂量 ≥ 每天 3 μg/kg（ ≥ 人建议使用剂量每天 5 mg 的 3%），出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第 16-17 天。

上述改变是 Il 型 5α-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变，如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠，这与那些报道的 II 型 5α-还原酶先天缺陷的男性婴儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。

大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低（每天 3 mg/kg；为人建议使用剂量每天 5 mg 的 30 倍）。给予非那雄胺的雄性大鼠（每天 80 mg/kg；为人建议使用剂量每天 5 mg 的 800 倍）和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。

兔怀孕第 6-18 天暴露于剂量高达每天 1000 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 1000 倍），其胎仔没有出现畸形。

试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第 20-100 天暴露于非那雄胺的子宫内效应，恒河猴比大鼠或兔能更好地预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天 800 ng 的非那雄胺（至少为摄入每天 5 mg 的非那雄胺的男性精液导致怀孕妇女估计最高暴露量的 60-120 倍），没有出现雄性胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关性，怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺（每天 2 mg/kg；相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 20 倍或大约为由男性摄入每天 5 mg 的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的 100-200 万倍），导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其他畸形，雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的异常。