A. 提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高:
提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班,将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险,如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时,需考虑给予另一种抗凝剂。
B. 脊柱/硬膜外血肿:
在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括:使用留置管;同时使用影响止血的其他药物,例如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、血小板抑制剂、其他抗凝剂;创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史;脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚(参见【注意事项】及【不良反应】)。
需对患者进行密切观察,以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤,必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者,在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估(参见【注意事项】脊椎穿刺/硬膜外麻醉)。
除了 III 期 RECORD 项目外,还在 17413 名接受髋部或膝部骨科大手术的患者中开展了一项上市后、非干预性、开放性队列研究(XAMOS),以在临床实践环境中对利伐沙班与其他血栓预防药物疗法(标准疗法)进行比较。在利伐沙班组(n=8778)和标准疗法组(n=8635)中, 分别有 57 名(0.6%)和 88 名 (1.0%)患者出现了症状性 VTE(HR 0.63;95%CI 0.43-0.91;安全性分析集人群);分别有 35 名(0.4%) 和 29 名(0.3%)患者出现了大出血(HR 1.10;95% CI 0.67-1.80)。因此,该研究结果与已有的关键性随机临床研究结果一致。
治疗 DVT 和 PE:降低 DVT 和 PE 复发的风险
EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究
在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 两项国际、开放标签、非劣效性研究中,通过对比利伐沙班(前三周内给予 15 mg,每日两次的初始剂量,与食物同服,之后给予利伐沙班 20 mg, 每日一次,与食物同服)和依诺肝素 1 mg/kg 联用 VKA(持续至少五天),并在达到目标 INR (2.0-3.0)后仅继续给予 VKA,研究了利伐沙班治疗 DVT 及/或 PE 以及降低 DVT 及 PE 复发风险的作用。需要接受血栓切除术、植入腔静脉滤器或使用纤溶药的患者,以及肌酐清除率 < 30 mL/min、有显著肝脏疾病或活动性出血的患者均从研究中排除。随机前根据研究者的评估,预期治疗周期为 3、6 或 12 个月。
共 8281 例(EINSTEIN DVT3449 例,EINSTEIN PE 4832 例)患者被随机分配并持续接受治 疗,利伐沙班组平均疗程为 208 天,依诺肝素/VKA 组为 204 天。平均年龄约为 57 岁。该人群中 55%为男性、70%为高加索人、9%为亚洲人以及 3%为黑种人。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中,分别约 73%及 92%接受利伐沙班治疗的患者接受了平均疗程 2 天的初始非口服抗凝治疗。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中,接受依诺肝素/VKA 治疗的患者接受了平均疗程 8 天的初始非口服抗凝治疗。两个治疗组中均有约 12%的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。 被随机分配接受 VKA 的患者中,INR 在目标范围 2.0 至 3.0 内的平均时间百分比(未校正),在 EINSTEIN DVT 研究中有 58%,在 EINSTEIN PE 研究中有 60%,在研究的第一个月内数值较低。
在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中,49%的患者在基线时患有特发性 DVT/PE。其他危险因素包括既往 DVT/PE 病史(19%)、近期手术或创伤(18%)、制动(16%)、使用含雌激素的药物(8%)、已知的易栓症(6%)或活动性肿瘤(5%)。
EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究证明,利伐沙班在主要复合终点方面(首次发生复发性 DVT 或非致死性或致死性 PE 所需时间)非劣于依诺肝素/VKA【EINSTEIN DVT HR(95% CI):0.68(0.44,1.04);EINSTEIN PEHR(95%CI):1.12(0.75,1.68)】。在每项研究中, 根据风险比的 95%置信区间上限低于 2.0 得出非劣性的结论。
表 11 显示 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。
图 2 及图 3 为 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的两个治疗组中,自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。
EINSTEIN Extention 研究
EINSTEIN Extension 研究,为国际、双盲、优效性研究,在急在 DVT 和/或 PE 患者完成了 6 至 14 个月的治疗后,利伐沙班(20 mg 每日一次,与食物同服)与安慰剂比较,研究利伐沙班对 DVT 及 PE 复发风险的降低作用。基于随机分配前研究者的评估,计划疗程为 6 或 12 个月。