利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原 CD20 结合。CD20 抗原位于前 B 和成熟 B 淋巴细胞表面,利妥昔单抗与 B 细胞上的 CD20 抗原结合后,启动免疫反应介导 B 细胞溶解。B 细胞溶解的机制可能包括:补体依赖的细胞毒作用(CDC),抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。抗体可以诱导 DHL4 人 B 淋巴细胞凋亡。研究认为 B 细胞在类风湿性关节炎(RA)和相关慢性滑膜炎的发病机制中起作用。在这种情况下,B 细胞可能在自身免疫/炎症过程的多个部位起作用,包括通过产生类风湿因子(RF)和其他自身抗体、抗原呈递、T 细胞活化和/或产生促炎细胞因子。
药代动力学
非霍奇金淋巴瘤298 例接受单剂或多剂利妥昔单抗、单药或与 CHOP 联合治疗的 NHL 患者的群体药代动力学分析结果显示,非特异性清除率(CL1)、可能受 B 细胞或肿瘤负荷影响的特异性清除率(CL2)以及中央室分布容积(V1)的典型人群估计值分别为 0.14L/day、0.59L/day 和 2.7L。利妥昔单抗的中位终未消除半衰期估计值为 22 天(范围:6.1 天至 52 天)。161 例接受 375 mg/m2静脉输注 4 周的患者数据显示,患者基线 CD19 阳性细胞计数和可测量肿瘤病灶大小会一定程度影响利妥昔单抗的 CL2变化。CD19 阳性细胞计数高或肿瘤病灶多的患者 CL2较高。但是,在对 CD19 阳性细胞计数和肿瘤病灶大小进行校正后,CL2的个体差异仍然较大。V1值随体表面积(BSA)和 CHOP 治疗方案发生变化。受 BSA 范围(1.53 至 2.32m2)以及伴随的 CHOP 治疗方案影响的 V 变异(27.1% 和 19.0%)相对较小。年龄、性别、种族和 WHO 体能状况对利妥昔单抗的药代动力学参数没有影响。该分析结果显示按照任一检验协变量调整利妥昔单抗剂量并未明显减低其药代动力学变异性。203 例首次接受利妥昔单抗治疗的 NHL 患者,接受利妥昔单抗 375 mg/m2每周静脉输注给药,连续 4 周。第 4 次输注后的平均 Cmax为 486 μg/mL(范围 77.5 至 996.6 μg/mL)。利妥昔单抗的峰谷血清水平与血液 CD19 阳性 B 细胞计数和肿瘤负荷基线值负相关。和无缓解者相比,缓解患者的中位稳定状态血清水平相对较高。国际的工作分类法(IWF)的 B、C 和 D 亚型患者的血清水平高于 A 亚型者。在完成末次治疗后 3-6 个月时,仍可在患者血清中检测到利妥昔单抗。37 例 NHL 患者接受利妥昔单抗 375 mg/m2每周静脉输注,共 8 周。平均 Cmax值随着利妥昔单抗连续输注而增加,平均 Cmax值从首次输注利妥昔单抗后的平均 243 μg/mL(范围:16-582 μg/mL)上升到第八周的 550 μg/mL(范围:171-1177 μg/mL)。6 次 375 mg/m2利妥昔单抗联合 6 个疗程 CHOP 方案化疗,利妥昔单抗药代动力学特征与利妥昔单抗单药相以。慢性淋巴细胞白血病经静脉输注给予利妥昔单抗,第 1 疗程剂量为 375 mg/2,后续每个疗程剂量增加至 500 mg/m2,同时与氟达拉滨和环磷酰胺联合治疗 CLL 患者,共给予 6 个疗程。以 500 mg/m2剂量第 5 次输注后,Cmax 平均值(n = 15)为 408 μg/mL(范围:97-764 μg/mL)。