唯可同（维立西呱片）

2.5 mg；5 mg；10 mg

本品禁用于联合使用其他可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂的患者（参见【药物相互作用】）。

本品禁用于孕妇（参见【警告】）。 

维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，sGC 是一氧化氮（NO）信号传导通路中一种重要的酶。当 NO 与 sGC 结合时，sGC 可催化细胞内环磷鸟苷（cGMP）的合成，cGMP 是第二信使，可调节血管张力、心肌收缩力和心脏重塑。心力衰竭与 NO 合成受损和 sGC 活性降低有关，可导致心肌和血管功能障碍。维立西呱通过直接刺激 sGC（不依赖 NO 或与 NO 协同作用），可增加细胞内 cGMP 的水平，从而松弛平滑肌和扩张血管。

概述

在健康受试者中，药代动力学特征呈剂量比例；在心力衰竭患者中，血药浓度增幅略低于剂量比例。多次给药约 6 天后达到稳态，维立西呱在血浆中的蓄积可高达 155%-171%。维立西呱与食物同服时的药代动力学特征为非时间依赖性并且具有低至中度的变异性。维立西呱在心力衰竭患者中的稳态群体药代动力学参数平均值汇总见下表。估计心力衰竭患者的稳态暴露量比健康受试者高约 20%。

在中国受试者中开展了一项药代动力学研究表明，与境外受试者相比，PK 结果未见显著具有临床意义的差异。

吸收

与食物同服时，维立西呱的绝对生物利用度较高（93%）。维立西呱片压碎后加水口服的生物利用度（AUC）和血浆峰浓度（C_max）与整片口服时相当（见【用法用量】）。

食物效应

在摄入高脂、高热量膳食的同时服用维立西呱可使本品的 T_max从约 1 h（空腹）增加至约 4 h（餐后），降低了 PK 变异性；同时，与空腹给药相比，5 mg 片剂的维立西呱暴露量增加了 19%（AUC）和 9%（C_max），10 mg 片剂增加了 44%（AUC）和 41%（C_max）。在摄入低脂、高碳水化合物膳食的同时服用维立西呱时，获得了与服用高脂、高热量膳食相似的结果。因此，维立西呱片应与食物同服（见【用法用量】）。

分布

在健康受试者中，维立西呱的平均稳态分布容积约为 44L。维立西呱的血浆蛋白结合率约为 98%，其中血清白蛋白是主要结合成份。肾功能损害或肝功能损害不会改变维立西呱的血浆蛋白结合率。

生物转化

葡萄糖醛酸化是维立西呱形成 N-葡萄糖醛酸苷的主要生物转化途径。N-葡萄糖醛酸苷无药理活性，是血浆中的主要药物相关成份，占总药物相关 AUC 的 72%，维立西呱原形占总药物相关 AUC 的 28%。N-葡萄糖醛酸化主要由 UGT1A9 以及 UGT1A1 催化。CYP 介导的代谢为次要清除途径（<5%）。

考虑到维立西呱存在低至中度的个体间变异性（见表 3），尚未对 UGT 相关遗传多样性的潜在影响进行研究。维立西呱剂量滴定降低了暴露量变化可能带来的临床影响（见【用法用量】）。

消除

维立西呱是一种清除率较低的药物，在健康受试者中的清除率为 1.6L/h。在健康受试者中的半衰期约为 20 h，在心力衰竭患者中的半衰期约为 30 h。健康受试者口服[¹⁴C]-维立西呱后，约 53% 的剂量经尿液排泄（主要以 N-葡萄糖醛酸苷形式），45% 的剂量经粪便排泄（主要以维立西呱原形，可能是由于 N-葡萄糖醛酸苷排泄至胆汁中，随后被肠道菌群水解回维立西呱所致）。

特殊人群

肾功能损害

在伴有轻度、中度和重度肾功能损害且均不需要透析治疗的心力衰竭患者中，与肾功能正常的患者相比，维立西呱的平均暴露量（AUC）分别增加了 5%、13% 和 20%。这些暴露量差异不具有临床相关性。尚未在起始治疗时 eGFR<15 mL/min/1.73m²或透析的患者中研究维立西呱的药代动力学特征（见【注意事项】）。

在一项专门的临床药理学研究中，患有轻度、中度和重度肾功能损害但其他方面均健康的受试者单次给药后，与对照组健康受试者相比，维立西呱的平均暴露量（体重标准化后的游离 AUC）分别高 8%、73% 和 143%。

在专门的临床药理学研究和心力衰竭患者分析中，肾功能损害对维立西呱暴露量的影响存在明显差异，这可能归因于研究设计和样本量的差异。

肝功能损害

在伴有轻度肝功能损害（Child-Pugh A 级）的受试者中，未观察到相关暴露量（游离 AUC）的增加；与肝功能正常的健康受试者相比，维立西呱的平均暴露量增加了 21%。在中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）受试者中，与肝功能正常的健康受试者相比，维立西呱的平均暴露量增加了约 47%。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者中研究维立西呱的药代动力学特征（见【注意事项】）。

年龄、体重、性别、民族、种族和基线 NT-proBNP 水平的影响

基于接受维立西呱治疗的心力衰竭患者的综合群体药代动力学分析，未见年龄（23-98 岁）、体重、性别、民族、种族和基线 NT-proBNP 水平对维立西呱药代动力学具有临床意义的影响（见【临床试验】）。

儿童人群

尚未在儿童患者中进行维立西呱研究。

药物间相互作用的体外评估

维立西呱是 UGT1A9 及 UGT1A1 的底物（见【药物相互作用】）。体外研究表明，在临床相关浓度下，维立西呱及其代谢物 N-葡萄糖醛酸苷既不是主要的 CYP 亚型（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4）或 UGT 亚型（UGT1A1、1A4、1A6、1A9、2B4 和 2B7）的抑制剂，也不是 CYP1A2、2B6 和 3A4 的诱导剂。

维立西呱是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运蛋白的底物，不是有机阳离子转运体（OCT1）或有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3）的底物。在临床相关浓度下，维立西呱及其代谢物 N-葡萄糖醛酸苷不是药物转运体（包括 P-gp、BCRP、BSEP、OATP1B1/1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1 和 MATE2K）的抑制剂。

总体而言，这些数据表明，维立西呱与诱导或抑制上述酶的药物或上述转运蛋白底物的药物同时给药时，预期不会对这些药物的药代动力学产生影响。

在一项随机、平行组、安慰剂对照、双盲、事件驱动的国际多中心研究（VICTORIA）中，评价了维立西呱的安全性和有效性。该研究在左心室射血分数（LVEF）<45% 且既往发生过心力衰竭（HF）加重事件的 5050 例有症状的慢性心力衰竭（NYHA II-IV 级）成人患者中对维立西呱和安慰剂进行了比较。慢性 HF 加重事件定义为随机前 6 个月内因心力衰竭住院治疗或随机前 3 个月内因心力衰竭在门诊接受静脉利尿剂治疗。

患者接受维立西呱目标维持剂量 10 mg，每日 1 次或匹配安慰剂治疗，并与其他 HF 治疗药物联合用药。维立西呱起始剂量为 2.5 mg，每日 1 次，约 2 周后将剂量增加至 5 mg，每日 1 次，随后根据耐受情况增加至 10 mg，每日 1 次。约 1 年后，维立西呱治疗组和安慰剂组中分别有 89% 和 91% 的患者在其他 HF 治疗药物的基础上接受了维立西呱 10 mg 目标治疗剂量。

主要终点是至首次发生心血管（CV）死亡或因 HF 住院复合事件的时间。主要终点的中位随访时间为 11 个月。患者接受维立西呱治疗的平均持续时间为 1 年，最长 2.6 年。

研究人群的平均年龄为 67 岁；在接受维立西呱治疗的患者中，年龄 ≥ 65 岁的患者共有 1596 例（63%），年龄 ≥ 75 岁的患者共有 783 例（31%）。随机时，58.9% 的患者为 NYHAII 级，39.7% 为 NYHAIII 级，1.3% 为 NYHAIV 级；LVEF 平均值为 28.9%，约一半的患者 LVEF<30%，14.3% 的患者 LVEF 在 40%-45% 之间。除 HF 外，最常报告的病史包括高血压（79%）、冠状动脉疾病（58%）、高脂血症（57%）、糖尿病（47%）、房颤（45%）和心肌梗死（42%）。随机时，eGFR 平均值为 62 mL/min/1.73m²（88% 的患者>30 mL/min/1.73m²；10% 的患者 ≤ 30 mL/min/1.73m²）。VICTORIA 研究入组的患者中，有 67% 既往 3 个月内发生过 HF 住院；17% 既往 3-6 个月内发生过 HF 住院，16% 既往 3 个月内未住院但在门诊接受静脉利尿剂治疗。随机时 NT-proBNP 水平的中位值为 2816pg/mL。

基线时，超过 99% 的患者接受了其他 HF 药物治疗，包括β受体阻滞剂（93%）、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）（73%）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）（70%）、血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（ARNI）联合治疗（15%）、伊伐布雷定（6%）、植入式心脏除颤器（28%）和双心室起搏器（15%）。91% 的患者接受了 ≥ 2 种的 HF 治疗药物（β受体阻滞剂、任何肾素-血管紧张素系统[RAS]抑制剂或 MRA）治疗，60% 的患者同时接受了这 3 种药物治疗。3% 的患者接受了钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂治疗。

基于至事件发生时间进行的分析，在降低 CV 死亡或 HF 住院风险方面，维立西呱优于安慰剂。在整个研究过程中，与安慰剂相比，维立西呱的年化绝对风险降低（ARR）了 4.2%。因此，平均治疗 24 例患者 1 年，可以防止 1 起主要终点事件的发生。有效性结果显示 CV 死亡、HF 住院、全因死亡或 HF 住院，HF 总住院的风险降低（见表 2 和图 1）。

对人口统计学特征、基线疾病特征和基线联合用药情况进行了广泛的研究，以探索它们对结局的影响。主要复合终点在不同亚组间的结果基本一致。预先设定亚组分析的主要结果见图 2。

NT-proBNP 非常高的患者可能未完全达到病情稳定，需要进一步优化容量状态和利尿剂治疗（参见【适应症】和【用法用量】）。