左乙拉西坦片（吉易克）

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。

在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。

但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至 10μM 时，对多种已知受体无亲和力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响。

左乙拉西坦并不直接易化 GABA 能神经传递，但研究显示对培养的神经元 GABA 和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。

在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。

左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性的化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理周期变异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。

由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量 mg/kg 进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度的监控。

成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用本品片剂或本品液体制剂 4 小时后，唾液/血液药物浓度比是 1 到 1.7）。

左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近 100%。给药 1.3 小时后，血药浓度达峰，如果每日给药 2 次，2 天后达到稳态坪浓度，如果单剂量为 1000 mg 及 1000 mg 每日两次，典型的峰浓度为 31 和 43 μg/ml。吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收程度。

目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(<10%)。分布容积为 0.5-0.7 L/kg，接近人体水容积。

左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化(给药剂量的 24%)。主要代谢产物 UCBL057，并不由肝色素 P450 转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物 UCBL057 无药理活性。

2 个少量代谢途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径(给药剂量的 1.6%),另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的 0.9%。

其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的 0.6%。

目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。

体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素 P450 异构(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1 和 1A2)葡萄糖醛转移酶(UGT16,UGT11 和 UGT［pl6.2］)和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。

在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，本品和其他物质共同应用，通常不产生相互作用。反之亦然。

成人血浆半衰期：7±1 小时，并不因给药剂量不同，给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为 0.96 ml/min/kg.

药物主要从尿液中排泄约为剂量的 95%(大约 93% 在 48 小时内排泄)。从粪便内排泄的药物仅仅占 0.3%。

在开始给药的 48 小时内，累计左乙拉西坦及其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的 66% 和 24%。

左乙拉西坦和 UCBL057 肾脏清除率分别为 0.6 和 4.2 ml/min/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了 40%(10-11 小时)。这与肾脏功能下降有关。

单剂量给药(20 mg/kg)，儿童左乙拉西坦的血浆半衰期为 6.0 小时（6-12 岁）。其表观清除率（体重调节后）约比癫痫成人高 30%。

儿童（4-12 岁）重复口服（20-60 mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后 0.5-1 小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为 5 小时，表观体内清除率约为 1.1 ml/min/kg。

单剂量给予 10％口服溶液量(20 mg/kg)后，儿童患者（1 个月到 4 岁）吸收迅速。给药 1 小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3 小时）短于成人（7.2 小时），婴幼儿的表观体内清除率(1.5 ml/min/kg)快于成人（0.96 ml/min/kg）。

主要代谢产物 UCBL057 量，儿童低于成人。

肾功能损害患者，其左拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐的清除率。因此，中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。

在肾病晚期无尿症病人中，由于进行透析间期和透析期内，成人药物的血浆半衰期分别为 25 和 3.1 小时。

在 4 小时的透析过程中，51% 左乙拉西坦被分级去除。

在中轻度肝损的病人中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。大部分严重肝功损害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于 50%，其主要原因是合并肾功能受损。

对难治性癫痫部分性发作病人（伴或不伴有继发性全身发作）进行的 3 个多中心、随机、双盲、和安慰剂对照的临床研究。建立了成年人左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药物的辅助治疗）的有效性数据。进入研究 1 或研究 2 的病人患有至少 2 年的难治性癫痫部分性发作，并服用 2 种以上传统抗癫痫药。进入研究 3 的病人患有至少 1 年的难治性癫痫部分性发作，并服用 1 种传统抗癫痫药。在试验时，病人正服用至少 1 个最多 2 个抗癫痫药的稳定的给药方案。在基线阶段，每个 4 周的阶段病人必须至少发生 2 次部分性发作。

临床研究 1

临床研究 1 是在美国 41 个研究地点进行的双盲、安慰剂对照的平行试验，在一个 12 周基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦剂量 1000 mg/天（N = 97）、左乙拉西坦 3000 mg/天（N = 101）和安慰剂（N = 95）组每日分 2 次给药。进行 18 周的治疗周期内（6 周的逐量加药期 + 12 周的评价期）的疗效评估，试验期间可同服抗癫痫药治疗方案保持不变。

主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段 + 评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降 ≥ 50% 的病人发生率）。

结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。

临床研究 2

临床研究 2 是在欧洲 62 个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的交叉试验，设计试验的第一阶段（阶段 A）作为平行组试验来分析，在 12 周的基线阶段后，病人随机分配入左乙拉西坦 1000 mg/天（N = 106）、左乙拉西坦 2000 mg/天（N = 105）和安慰剂组（N = 111）组，每日分 2 次给药。进行了 16 周的治疗周期（含 4 周的逐量加药期和 12 周的稳定剂量评价阶段）的疗效评估，在试验期间同服抗癫痫药的治疗方案保持不变。

主要的疗效指标在整个随机治疗阶段（逐量加药期 + 评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降 ≥ 50% 的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组，并呈剂量相关性。左乙拉西坦 2000 mg/天对左乙拉西坦 1000 mg/天有效应答率的比较具统计显著性（P = 0.02）。对交叉试验的分析产生了相似的结果。

临床研究 3

临床研究 3 是在欧洲 47 个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的平行组试验，该研究比较了对伴有或不伴有继发性全身发作的难治性癫痫部分发作病人，仅同服一种抗癫痫药治疗，12 周的基线阶段后，病人随机分配入的上述 2 个治疗组中的一个。16 周的治疗周期有一个 4 周的逐量加药阶段，在 12 周的稳定剂量阶段进行了疗效的评估。

主要的疗效指标指在整个治疗阶段（逐量加药期 + 评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较，次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降 ≥ 50% 的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。

北美 60 个试验中心对 4 至 16 岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究，建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗（其他抗癫痫药的辅助治疗）的有效性数据。患儿在筛选前 4 周内至少有 4 次发作，在 8 周基线期内（每个 4 周的基线期内都至少有 4 次发作），同时服用 1-2 种稳定剂量的抗癫痫药。

共有 198 名患儿随机分配入（左乙拉西坦组 N = 101 和安慰剂 N = 97）。左乙拉西坦起始剂量为 20 mg/kg/天，分两次给药，在治疗期间，以 20 mg/kg/天的增量进行调整，在 2 周的时间内可增至目标剂量 60 mg/kg/天。本临床研究含 8 周的基线期、4 周逐量加药期，以及 10 周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段（逐量加药阶段 + 评价阶段）相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。

次要的疗效指标包括有效应答率（部分性发作频度下降 ≥ 50% 的病人发生率）。结果显示：左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。

在中国六个中心（上海、北京、重庆、成都）对左乙拉西坦口服 16 周作为添加治疗对于成人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量 3000 mg。

16 周的临床试验共筛选了 224 例患者，最终 189 例完成了试验（左乙拉西坦组 98 例，安慰剂组 91 例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别为 52% 和 48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为 1.81 次/周，安慰剂组 1.75 次/周）。

主要疗效指标为 16 周治疗期间（4 周增量期 + 12 周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I 型）频率。16 周试验结束时研究者采用整体临床疗效评估表对受试者整体疗效进行了评价。

意向治疗人群分析结果表明，16 周治疗期内左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组显著下降（p<0.001），疗效明显优于安慰剂，其相对安慰剂组减少百分数为 26.8%（95％可信区间:14.0％-37.7%）。方案治疗人群结果类似。

16 周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作 50％有效率的比例为 57/102（55.9%），明显高于安慰剂组的 26/100（26.0%）。相对安慰剂的 OR 值为 3.6（95％可信区间：2.0-6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦组中有 11 例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2 例，2.0%）（p<0.001）。

本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是嗜睡（18 个受试者，17.5%），其次是血小板降低。

疗效/药代动力学/药效学研究结果

总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作，16 周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。

左乙拉西坦 Ames 试验、CHO/HGPRT 位点基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucb L057）在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。

在剂量高达 1800 mg/kg/天[以 mg/m²或暴露量（AUC）推算相当于人最高推荐剂量（MRHD）3000 mg 的 6 倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为 3600 mg/kg/天（以 mg/m²推算相当于 MRHD 12 倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为 1200 mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。

妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为 ≥ 600 mg/kg/天（以 mg/m²推算相当于 MRHD 的 4 倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量为 1800 mg/kg/天（按 mg/m²推算相当于 MRHD 的 12 倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为 200 mg/kg/天。

雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为 ≥ 350 mg/kg/天（按 mg/m²推算相当于 MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为 1800 mg/kg/天（按 mg/m²推算相当于 MRHD 的 6 倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常。该试验中发育毒性的无影响剂量为 70 mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第 3 期和整个哺乳期给药，剂量至 1800 mg/kg/天（按 mg/m²推算相当于 MRHD 的 6 倍），未见对发育和母体的不良影响。

大鼠掺食法给予左乙拉西坦 104 周，剂量为 50、300 和 1800 mg/kg/天（高剂量按 mg/m²或暴露量推算相当于 MRHD 的 6 倍），未见致癌性。小鼠掺食法中给予左乙拉西坦 80 周，剂量为 60、240 和 960 mg/kg/天（高剂量按 mg/m²或暴露量推算相当于 MRHD 的 2 倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。

其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

化学结构式：

分子式：C₈H₁₄N₂O₂

分子量：170.21