浆细胞白血病

浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）是一种罕见的浆细胞恶性增生的侵袭性白血病。传统上的PCL诊断定义是基于1974年的Kyle标准^[1]。外周血中浆细胞比例≥20%，或浆细胞计数≥2×10⁹/L，是一种预后特别差的多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）白血病亚型。PCL可分为原发性PCL（primary PCL，pPCL）和继发性PCL（secondary PCL，sPCL），sPCL由多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）发展而来，通常是MM 晚期和终末期的诊断。

1、PCL并不常见，但不同人群所报告的发病率有所不同。1973年至2009年，美国SEER数据库所记录的PCL病例约占MM病例的0.6%，这意味着美国每年约有1200人患有PCL^[2]。欧洲HAEMACARE项目报告的粗发病率为百万分之0.4，PCL约占MM病例的0.5%^[3]。这些数据都低于早先所报告的MM患者的估计值（2%～4%）^[4-7]。

2、丹麦国家多发性骨髓瘤登记中心已将2005年以来的所有PCL病例登记在册^[8]。丹麦的免费公共医疗系统覆盖了所有人口，其数据完整性几乎是100%。2005年至2015年，丹麦PCL的粗发病率为百万分之1.2，约占MM病例的2% ^[8]。

3、从历史数据上看，原发性PCL（primary PCL，pPCL）比继发性PCL（secondary PCL，sPCL）更常见。但近年来，sPCL的患病人数有所增加^[7]。这可能是由于MM患者的存活率提高所导致的——患者存活时间变长，浆细胞克隆性扩增，从而进展为sPCL。2018年的一项综述发现，近年来，由于人口老龄化和生存率的提高，MM的患病率可能增加了两倍^[9]。此外，许多MM患者都接受了多种治疗方法，促进了克隆选择，从而共同推动sPCL的发病^[10]。

1、表1总结了PCL最具有代表性的细胞遗传学特点。重要的是，MM相比，PCL并没有特异性的突变或其他基因畸变，但PCL和MM之间变化的相对发生率有所不同（表1）。PCL 特征性的突变模式了强调PCL和MM具有本质上的不同，这不仅表现在临床症状的层面上，而且在遗传层面上也是如此。

2、与MM一样，涉及14号染色体的易位、t（11；14） 、t（14；16）以及t（4；14）在PCL很常见^[11-16]。其中t（11；14）在MM和其他血液疾病中具有重要临床意义，因为它提示对维奈托克（一种bcl-2抑制剂）的敏感性^[17]，而t（4；14）和t（14；16） 则提示 MM为高危疾病^[18]。

3、与MM相比，pPCL更常见的突变是TP53和DIS3突变，而NRAS、KRAS和 BRAF突变相对较少，后者更常见于MM和sPCL^[19]。最近一项研究使用二代测序技术的研究发现，TP53 突变与KRAS突变呈负相关，而且TP53突变预示着病情更严重^[20]。除了经常突变以外，位于17p13上的TP53基因，易发生突变，也容易产生缺失^{[11-12,21-22]}。在PCL中，包括1p、6q、8p、13q、14q和16q在内的其他位点的缺失也很常见^[16]。早先已有研究者发现，PCL中的原癌基因MYC重排普遍升高^[23]，Royer等也发现了这一点^[11]。

4、有研究报道，对12例PCL进行全基因组测序和基因表达分析技术，发现了极其异质性的突变以及复杂的基因型^[19]。该研究的作者报告称，与在MM中所观察到的突变相比，PCL的突变模式比MM更复杂^[19]。而这一发现也已被其他研究团队所证实^[13-15]。

5、最近提出的来源于RNA^[24]和蛋白质组^[25]研究的数据，主要关注MM向sPCL转化的过程。Ronchetti等学者对意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）、冒烟型MM、MM、pPCL以及sPCL等对多种疾病中的RNA表达（尤其是长链非编码RNA）进行研究^[24]，发现随着浆细胞白血病恶液质的进展，许多长链非编码 RNA （long non-coding RNA’s，lncRNA）都逐渐失调了，这意味着lncRNA可能在浆细胞白血病的发展中起一定作用。这表明虽然lncRNA本质上是非编码性的，但它们仍然可能具有调节作用，但这也可能只是疾病发展的结果^[24]。其他研究则报告了MM转化为sPCL这一过程中蛋白质组的变化^[25]。