限制型心肌病

限制性心肌病（RCM）是一种罕见的心肌病，在三种临床公认和描述的心肌病中是最不常见的^[1-2]。其特征为舒张功能障碍伴限制性心室生理学，而收缩功能经常保持正常。心房舒张期间心室充盈受损会导致心房增大，但心室的体积和壁厚通常是正常的。限制性心肌病约占所有诊断出的心肌病病例的5％^[3]。限制性心肌病可能是特发性的或继发于其他疾病（即淀粉样变性和心内膜疾病，伴或不伴嗜酸性粒细胞增多）。限制性心肌病的病程因病理和治疗而异。尽管限制性心肌病和其他形式的心力衰竭在临床上有很高的重叠，但已发现限制性心肌病导致保留射血分数心力衰竭中的重要原因^[4]。因此，这对限制性心肌病提出了诊断挑战，通常需要多种方式才能做出最终诊断。

1、限制性心肌病（RCM）可能由多种局部和全身性疾病引起；其中许多是罕见的，不太可能在美国观察到。根据世界卫生组织（WHO）指南，术语“心肌病”是指特发性心肌病（即原发性心肌病）。然而，继发性浸润性心肌病实际上是系统性疾病的心脏表现，常与心肌病合并^[5]。限制型心肌病的病因可分为以下几大类：

（1）原发性/特发性：心肌内膜纤维化（EMF），洛夫勒嗜酸性粒细胞性心肌病；

（2）继发性：浸润，淀粉样变性^[6]（美国限制型心肌病最常见的原因），结节病，血色素沉着症，进行性全身性硬化症（硬皮病），类癌性心脏病，心脏糖原贮积病，放射/治疗诱发，转移性恶性肿瘤，蒽环类药物毒性 2、限制型心肌病的更常见原因的具体病理生理将在下面详细描述。

（1）原发性（特发性）限制型心肌病

1）遗传和散发病例的原发性（特发性）限制型心肌病已被描述出来。这是一种罕见的疾病，可存在于儿童和成人中^[7]， 男性和女性受到同等影响。然而，儿童的预后似乎比成人差。遗传病例显示常染色体显性遗传，不完全外显。该突变似乎发生在编码肌节蛋白的基因中，包括肌钙蛋白I，肌钙蛋白T，α心脏肌动蛋白和β-肌球蛋白重链^[7]。据报道，大约30％的限制型心肌病病例有家族性限制型心肌病病史^[3]。

2）一部分患者患有原因未知的心肌病，其表现为心力衰竭和限制性血流动力学，但没有明显的心室肥大，心内膜增厚或纤维化，与嗜酸性粒细胞增多或其他诊断上不同的组织病理学改变有关。

3）儿童需要相对较高的充盈压来维持收缩期输出，并且在体力消耗（导致低输出）和体力超负荷（导致充血性心力衰竭）之间的治疗余地较窄。一项观察性研究表明，即使存在正常的舒张期参数，左心室功能不佳也可能是小儿限制性心肌病的标志^[8]。

4）除了心力衰竭的症状外，多达三分之一的特发性限制型心肌病患者可能还会出现血栓栓塞并发症。病理上，这些患者的心房扩张明显，这可能是胸部X线检查心胸率增加的原因。超声心动图显示双侧房扩大，心室大小正常，但有很明显的弥漫性左心室肥大，尤其是淀粉样变性。组织学特征包括间质纤维化，在一些患者中很少，而在其他患者中广泛存在。

5）嗜酸性心肌病（Loeffler心内膜炎）和慢性心内膜纤维化：慢性心内膜纤维化是造成限制型心肌病全球最常见的原因，全世界估计有1200万人受到影响。这种情况可在近赤道的非洲观察到，而在热带和亚热带亚洲和南美观察到则较少。由于任何原因（例如，过敏，自身免疫，寄生虫，白血病或特发性）而导致的严重的长期嗜酸性粒细胞增多均可导致心肌嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性心肌病，也称为Loeffler心内膜炎，是始于以发烧和全心炎为特征的急性炎症。左心室和右心室血栓形成发生在中间阶段，数月至数年后，到达最后阶段包括心内膜纤维化的发展。活化的嗜酸性粒细胞的胞浆内颗粒含量被认为是对心脏毒性损害的原因^[7]。最初认为慢性心内膜纤维化是嗜酸性粒细胞性心肌炎的终末期。但是，慢性心内膜纤维化由于不显示嗜酸性粒细胞增多，目前被认为是单独的种类。慢性心内膜纤维化显示出与Loeffler心内膜炎相似的病理。慢性心内膜纤维化和Loeffler心内膜炎都属于闭塞性限制性心肌病的类型。脑室内血栓的形成导致晚期心室腔闭塞。超声心动图可显示心肌内膜增厚，心室根尖闭塞以及二尖瓣和三尖瓣小叶的束缚^[7]。

对于心脏弥漫性累及的患者，预后较差，但涉及瓣膜的局部病变可通过手术修复或切除和更换。

（2）继发性限制型心肌病

1）浸润性心肌病：浸润性心肌病的特征是在心脏组织内沉积了异常物质（即淀粉样蛋白，非干酪样肉芽肿，铁）。浸润导致心室壁变硬，导致舒张功能障碍。该疾病发生在各种各样的年龄段，鉴于潜在疾病的系统性，心外膜的表现很常见。早期，限制性生理占主导地位，导致传导异常和舒张性心力衰竭。在晚期病例中，不良的重塑可能导致收缩功能障碍和室性心律失常^[9]。浸润性心肌病的确诊证据通常是通过心内膜活检，超声心动图或心脏磁共振成像（CMRI）获得的。根据病因和受累程度，药物，器械治疗和移植可能是有效的，但在许多情况下治疗在很大程度上是支持性的^[9]。

2）淀粉样变性：

①淀粉样变性是美国限制型心肌病最常见的病因。由于非侵入性诊断方式的进步，相对较新的研究表明，在有保留射血分数的老年心力衰竭患者中，淀粉样变性的患病率可能比以前认识的要高^[4]。淀粉样变性病的特征是蛋白质的多系统沉积，称为淀粉样蛋白原纤维，通常表现为一种全身性疾病，会渗透到肝脏，肾脏，肠，神经，皮肤和舌头^[7]。心脏受累比较常见，并且是相关发病率和死亡率的主要原因。当淀粉样蛋白在组织中累积时，心肌壁变厚并变硬，呈橡胶状且不顺应。这些变化会导致收缩，传导和冠状动脉血流异常。有趣的是，淀粉样蛋白在束支中的沉积很少。双室舒张功能障碍可引起心内压升高，在疾病进展期可进展为收缩功能障碍^[9]。尸检期间，从胸腔取出的心脏通常不会塌陷。

②根据淀粉样蛋白的组成，淀粉样变性分为以下四种主要临床类型：

a.原发性或淀粉样蛋白轻链（AL）：这是最常见的形式，通常与多发性骨髓瘤有关。预后较差，诊断后中位生存期为1年。

b.继发性淀粉样变性或淀粉样蛋白A（AA）：这种类型是继发于慢性疾病，尤其是炎症性疾病。

c.老年性淀粉样变性或野生型甲状腺素蛋白（wt-TTR）淀粉样变性：这种形式见于80岁以上的患者中的25-36％；它是由wt-TTR的沉积引起的^[10]。中位生存期为6年。

d.家族性淀粉样变性病或遗传性突变体TTR（m-TTR）/遗传性甲状腺素原性变性（ATTR）淀粉样变性：由于各种蛋白质的组织沉积，这种类型是系统性常染色体显性遗传疾病。心脏受累很少见。

③原发性淀粉样变的心脏受累通常与限制性生理学有关。在疾病的早期阶段，典型的限制性血流动力学可能并不明显。但是，在更晚期的情况下，典型的限制性血流动力学更有可能发生。限制性舒张动力学可以很好地预测淀粉样变性患者的心脏死亡。。研究表明，心肌生物标志物如肌钙蛋白（Tn）和B型利钠肽（BNP）升高的患者预后较差^[9]。

④经组织学检查，淀粉样蛋白可能沉积在心脏的任何部位，包括心肌，血管，心内膜，瓣膜，心外膜和顶叶心包。心室壁通常增厚，有时间隔增厚不成比例，并且与肥厚型心肌病的外观相似。心室充盈压力增加和生理机能受限会导致心房扩张^[11]。 瓣膜受累可能会引起反流性病变，但是血液动力学和临床上显着程度的反流是罕见的。

⑤如果在进行非侵入性检查后仍存有疑问，则需要进行心脏活检以确诊。典型的不溶性纤维蛋白沉积表现为刚果红染色偏振光显微镜下的苹果绿双折射^[11]。

⑥经典的二维超声心动图检查结果包括左心室壁和右心室壁厚度增加，左心室腔大小正常或较小，且射血分数得以保留，两侧心房增大。多达三分之一的患者会表现出正常的左心室壁大小。心包积液以及瓣膜和乳头肌增厚很常见。心室心肌的颗粒状和斑点状提示淀粉样变性，但不再被认为是特异性的^[9]。

3）其他不太常见的浸润限制性心肌病形式包括：

①结节病：存在非干酪性肉芽肿（心脏累及率：25-30％）

②血色素沉着症和铁超负荷心肌病：铁过多沉积

③法布里病：溶酶体贮积症并伴鞘糖脂积聚

④达农病：溶酶体相关膜蛋白2 （LAMP2）缺乏

⑤弗里德赖希共济失调：共济蛋白基因（FXN ）突变

⑥治疗性限制性心肌病：

a.辐射后纤维化:辐射引起的心肌和心内膜纤维化是非浸润性限制型心肌病的原因。纤维化引起内皮细胞损伤和随后的微血管功能障碍。总胶原蛋白浓度的增加导致心室组织的扩张性降低。辐射会影响冠状血管，瓣膜和心包^[7]。 这种放疗治疗的并发症，如心包狭窄，在治疗后数年内很明显。在这些患者中，区分收缩和限制可能特别困难，因为这两种情况可能同时存在。超声心动图检查可显示正常的左心室壁厚度，异常的左心室充盈，瓣膜钙化和心包收缩^[7]。

b.药物诱导:药物诱导的限制性心肌病是一种罕见的疾病，长期使用抗疟药氯喹和羟氯喹已被发现会引起该疾病。常见的发现包括传导异常和瓣膜增厚^[7]。

特发性限制性心肌病（RCM）主要在美国观察到。Loeffler心内膜炎在温带地区很常见，而慢性心内膜纤维化（EMF）仅在热带和亚热带非洲，亚洲和南美洲观察到。慢性心内膜纤维化最常发生在乌干达和尼日利亚的儿童和年轻人中^[12]；在这些地区，这种疾病最多可导致心脏病死亡人数的四分之一。

1、限制性心肌病（RCM）可以是特发性的，也可以继发于表现为限制性生理的心肌疾病^[1][13]。这种病既有遗传性的，也有后天形成的，对男女的影响是一样的。心肌的僵硬程度增加会导致心室压力急剧增加，而体积却很少增加。因此，在早期舒张期会出现严重的充盈，并在快速充盈阶段结束时突然终止。当在此时进行压力记录时，它们表现出特征性的舒张性“低谷和高原”或“平方根”模式，两者均与缩窄性心包炎相似^[14]。患者通常用药依从性降低（舒张硬度增加），并且在正常的充盈压下左心室无法充盈。左心室充盈体积降低导致心输出量降低。在疾病过程的早期，收缩功能通常保持不变。在诸如淀粉样变性的浸润过程中，壁厚度可能会增加，但这种增加通常不如肥厚型心肌病所观察到的明显。随着疾病的进展，可能会出现明显的收缩功能降低，并伴有心输出量减少的症状，例如疲劳和嗜睡。充盈压升高可表现为肺和全身充血。限制型心肌病影响两个心室，因此可能导致左侧和右侧心脏衰竭的体征和症状。由于包裹窦房或房室结的纤维化，某些患者可能会出现完全的心脏传导阻滞。

2、限制型心肌病是已知的由遗传原因引起的心肌病之一，尽管目前只描述了少数引起限制型心肌病的突变^[15-16]。 美国心力衰竭协会（HFSA）于2010年发布了最新的心肌病遗传评估指南 ^[17]

3、基于病理学发现，限制型心肌病可以进一步分为闭塞性（即血栓填充的心室）或非闭塞性。特发性（原发性）限制型心肌病是非闭塞性的，因为发生了心肌的进行性纤维化，但未形成血栓。据说该实体也没有特定的组织病理学改变。闭塞限制型心肌病非常罕见。这可能是由于嗜酸性粒细胞增多症的终末期所致，其中腔内血栓填充左心室顶点，并阻碍心室的填充。心内膜的纤维化可能会扩展到涉及房室瓣膜并引起反流。存在两种形式的心肌内膜纤维化（EMF）：活动性炎症性嗜酸性粒细胞增多症和慢性心肌内膜纤维化。