肾上腺皮质癌

肾上腺皮质癌（Adrenocorticalcarcinoma，ACC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，预后较差，其年发病率为0.7~2/100万人^[1-2]。ACC在女性中更为常见（55-60%），其发病高峰出现在30~39岁和40~49岁年龄段。尽管ACC可以是遗传性肿瘤综合征的一部分，如多发性内分泌腺瘤病1型、Li-Fraumeni综合征、Lynch综合征、家族性腺瘤性结肠息肉病和Beckwith-Wiedemann综合征，但大多数ACC病例都是散发的^[1]。

1、ACC遗传学和突变

（1）在过去几年中，基因组学方法的进步拓展了我们对各种恶性肿瘤基因表达、以及泛基因组水平的遗传学和表观遗传学改变的认识。基因组研究推动了肿瘤亚群的鉴定，这些亚群具有不同生物学特性和临床转归，从而使开发预后分子标志物成为可能^[3]。大约5%的ACCs发生在Li-Fraumeni综合征（TP53）或Lynch综合征（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）患者中。种系TP53突变在儿童ACC中更常见，同时这种突变频繁发生并且与较差的预后相关^[4]。这突出了遗传咨询对ACC患者的重要性，尤其是在怀疑存在遗传性肿瘤综合征的情况下^[5]。

（2）TP53的功能丧失性突变发生在约20%的成人ACC中^[6-7]，这通常与TP53所在的染色体17p13区域的杂合性缺失（lossofheterozygosity，LOH）有关^[8]。CTNNB1的功能获得性突变和ZNRF3的缺失突变（ZNRF3为Wnt/CTNNB1的负调节因子，其缺失突变导致Wnt/CTNNB1通路激活）见于20%的ACC^[6-7]。

（3）基因组学研究揭示了侵袭性ACC和侵袭性较低的ACC之间的主要差异。综合基因组分析确定了具有不同分子表型的ACC亚群，这些分子表型与不同的临床转归相关。欧洲肾上腺肿瘤研究网络（EuropeanNetworkfortheStudyofAdrenalTumor，ENSAT）和癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）联盟的分子分类系统确定了两个主要的分子表型亚群，它们分别对应于具有“好”和“坏”预后的ACC^[6-7]。

（4）对ACC分子生物学特点理解的进步，已经让我们能确认与ACC发生发展相关的突变以及决定肿瘤复发和进展风险的因素，预测肿瘤侵袭性，并识别潜在的靶向分子变化从而促进ACC个性化管理方法的发展^[5]。

2、ACC相关的信号通路

（1）胰岛素样生长因子2过表达

1）胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）系统参与癌细胞生长^[9]。IGF2基因位于染色体11p15上，该基因是母系印记的且仅从父源等位基因表达。IGF2在大多数ACC中过度表达，而且11p15区域的杂合性缺失在ACC中比在腺瘤中更常见；它通常与不良临床转归相关^[10]。

2）当IGF2与胰岛素样生长因子1受体（insulin-likegrowthfactor1receptor，IGF1R）相互作用时，可发挥调节细胞生长和凋亡的作用，IGF1R也在ACC中过度表达，尤其是在儿童病例中^[11]。IGF-1R的激活会进一步激活下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositol-3-kinase，PI3-AKT）通路，进而导致细胞分裂和存活^[12]。值得注意的是，染色体11p15印记化结构域的基因改变与Beckwith-Wiedemann综合征的发病机制有关^[1]。

（2）WNT信号通路

1）Wnt/β-连环蛋白信号通路是参与多种器官系统发育的重要通路，在肾上腺的胚胎发育中起着至关重要的作用^[13]。Wnt/β-连环蛋白信号通路是ACC中最常发生改变的通路之一。

2）β-连环蛋白在Wnt信号通路中是必不可少的，这包括该通路介导的细胞间粘附和靶基因的转录激活。β-连环蛋白和Wnt信号通路的激活是良性和恶性肾上腺皮质肿瘤中常见的信号改变^[14]。激活的CTNNB1体细胞突变是ACC不太理想的无病生存期和总生存期的独立预测因子^[15]。

（3）cMET信号通路

肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）以自分泌和旁分泌方式激活cMET信号通路，导致包括ACC在内的多种恶性肿瘤的转移潜能增强和治疗抵抗产生^[16]。通过直接激活cMET、增加血管生成因子的产生以及增强内皮细胞运动和增殖，HGF可促进肿瘤血管生成^[17-18]。

（4）其他

在ACC中发现了多种参与细胞周期调控的其他信号通路，还有些目前正在研究当中^[18]。泛基因组研究认为TP53是ACC的驱动基因之一^[7]；因此，使用MDM2（murinedoubleminute2）拮抗剂恢复p53的功能以及重新激活突变型TP53可能对ACCs有潜在治疗作用。Polo样激酶1（Polo-likekinase1，PLK-1）是p53活性的负性调节因子。PLK1系统参与调节细胞分裂和DNA稳定性/修复的多个步骤，并被认为是良好的预后标志物和靶向治疗的候选因子^[19]。