α1－抗胰蛋白酶缺乏症

1、概述：AAT 的主要作用是抑制中性粒细胞产生的丝氨酸蛋白酶。AAT 属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员，主要由肝细胞合成并分泌入血液，最终进入肺泡，另外单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞也能合成。AAT 为单链糖蛋白，相对分子质量为 52000，由 394 个氨基酸构成，AAT 活性中心是 358 位的甲硫氨酸，这决定了酶的特异性^1-2。

2、作用

(1) 正常情况下肺部的嗜中性粒细胞可产生一种弹性蛋白酶即丝氨酸蛋白酶用于抵抗病菌侵袭、消化受损或老化的细胞，AAT 可在较短时间破坏这种酶，从而防止其过度作用导致肺泡壁破坏，起到维持机体环境稳定的作用。

(2) 丝氨酸蛋白酶主要包括中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、蛋白酶 3（protease 3，Pr3）和组织蛋白酶 G，其中 AAT 与 NE 的结合速率常数最大，对 NE 的专一性更强。目前认为 NE 与肺气肿密切相关，因为 NE 可以降解细胞外基质几乎所有的成分，并且 NE 可以激活与肺气肿有关的其他酶，例如组织蛋白酶 B 和金属蛋白酶²。

(3) AAT 能够保护正常细胞不受蛋白酶的破坏，AAT 还具有抗炎、抗感染和免疫调节作用³。

3、机制

(1) 正常情况，肺组织具有正常的抗蛋白酶系统，AAT 在肝细胞中高表达，在肠上皮细胞、中性粒细胞、肺上皮细胞和巨噬细胞中以较低浓度表达。由于 AAT 的不足，弹性蛋白酶持续工作，破坏正常肺组织，最终发生不同的病理学改变⁴，长此以往导致类似慢性阻塞性肺病等疾病发生，因此补充外源性 AAT 可以治疗α-抗胰蛋白酶缺乏症有关的肺病。

(2) 对于 AATD 患者，其他一些因素也会影响中性粒细胞聚集和激活，例如吸烟、大气污染、感染等，从而增加疾病发生风险。

1、突变种类

(1) AATD 是一种常染色体共显性遗传（autosomal codominat inheritance）疾病，在不同性别间发病率无明显差异。发生的基因突变包括单点突变、插入和缺失。

(2) 最常见的点突变是肽链第 342 位的谷氨酸被赖氨酸取代，影响酶的电荷以及三级结构，最终可能导致 AAT 发生聚合反应⁵。

(3) 造成 AATD 的 Serpin 家族 A 成员 1（serpin family A member 1，SERPINA1）基因位于 14 号染色体长臂（14q32.1），目前已有 120 多个异常的等位基因被识别。

(4) 蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI）M 是正常的等位基因，其他型式的等位基因可对 AAT 无影响，也可导致 AAT 产量降低或结构异常，常见的有缺陷的等位基因主要是 PiS 和 PiZ，S 型（E264V）可产生中低量的酶（50%~60%），Z 型（E342K）仅产生少量的酶（10%~20%）⁶。MS、SZ、SS、MZ 杂合子进展为 AATD 的风险较低，ZZ 纯合子会发生 AATD。

1) PiMM 基因型大约占 85%以上，存在于正常人群中。正常等位基因表现正常的血浆 AAT 水平，缺陷型等位基因导致血浆 AAT 水平降低，血清中无法检测到 AAT 则与无效等位基因有关，其中 PiZZ 型和无效型的个体患病风险最高，PiSZ 的个体有中等强度的患病风险。ZZ 纯合子是严重 AAT 缺乏的最常见的基因型，临床上约有 96%的相关疾病与此相关^7-8，血清 AAT 水平极低，仅达正常的 10%~15%，另外有少部分是 SZ、SS，MZ 杂合子，血清 AAT 水平为正常的 35%~70%⁹。

2) 不同地区还是存在差异的，Greulich 等¹⁰发现 AATD 患者中以 PiZZ 型为主，德国 PiZZ 型患者的比例为 72.2%，意大利 PiZZ 型患者的比例为 60%；德国 PiSZ 型患者的比例为 17.1%，意大利 PiSZ 型患者的比例为 11.2%。

2、机制

(1) AAT 基因以共显性方式遗传，即两种基因型产物都能在体循环中被发现，对于 Z 型或 S 型变异，无论纯合子还是 MZ 或 MS 杂合子，其血浆 AAT 水平都低于正常水平。PiMZ 基因型个体具有 50%~60%的正常 AAT 水平，PiSS 基因型个体为 60%，PiZS 基因型个体为 35%，PiZZ 基因型个体为 10%~15%¹¹。这些突变导致可循环 AAT 下降，引发疾病，例如肺气肿、肝硬化和脂膜炎等¹²。

(2) AAT 基因发生单点突变后，AAT 蛋白在肝细胞内发生错误折叠或聚合反应使 AAT 不能进入循环，80%~90%的错误 AAT 蛋白被保留在肝细胞的粗面内质网中，而这些保留在肝脏中突变体会引起肝损伤和肝硬化等肝脏疾病。导致肝脏疾病的主要突变类型是 PiZZ 型，也包括 PiZ 杂合子。

(3) 血清 AAT 水平显著下降，缺少蛋白酶抑制剂 AAT 进入循环，无法抑制弹性蛋白酶活性，导致个体严重缺乏，则会出现肺泡持续性破坏，发生肺气肿、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等肺部疾病^13-14。也可能是患者 AAT 数量未减少，只是表现为功能不足。

AATD 可在全球范围发生，据估计全球约有 1.9 亿人携带 AAT 缺乏的基因型⁹，75%的人群表现为轻度缺乏的 MS 基因型，未进展为 AAT 缺乏相关疾病的风险；24%为 MZ 或 SS 基因型，仅有可疑的潜在疾病风险；0.7%为 SZ 型，发生 AAT 缺乏相关疾病的风险升高；0.1%为 ZZ 型，可发生 AATD。

不同人种间基因型的分布差异较大，北欧高加索人种比例较高¹⁵，全球约 60%的 ZZ 型分布在欧洲和北美，84%的 SZ 型也分布在此区域⁹。高加索人种的 Z 型等位基因携带频率为 1∶25，出现 AATD（ZZ 型）的频率约为 1∶2000¹⁶，北美为 1∶3500，在非高加索人种中，Z 型等位基因及重症 AATD 非常罕见。

现有的流行病学资料显示，在日本、蒙古、中国人群中，S 等位基因的频率为 0~1/1000，Z 等位基因的频率为 0~1/1000。根据流行病学数据估计，在中国 MS 基因型的人群总数最高可达 250 万，但 ZZ 型在东亚地区罕见，在中国、印度尼西亚、日本及蒙古几乎很少发现⁹。