酒精性酮症酸中毒

1、1940年，Dillon和他的同事首次将酒精性酮症酸中毒（Alcoholic ketoacidosis，AKA）描述为一种独特的综合征。AKA的特征包括代谢性酸中毒、阴离子间隙升高、血清酮水平升高和葡萄糖浓度正常或偏低^1-2。

2、虽然AKA在酒精中毒的成年人中最常见，但在经验不足的所有年龄段饮酒者中都有报道。患者通常有近期酗酒史、很少或没有食物摄入以及持续呕吐的病史^3-5。常伴有代谢性碱中毒（继发于呕吐和容量耗竭）^6-7。

3、对AKA的治疗旨在逆转引起该综合征的3个主要病理生理原因，即:

（1）细胞外液量减少

（2）糖原耗竭

（3）还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的比值升高

4、这一目标通常可以通过给予葡萄糖溶液和生理盐水来实现。

1、大多数AKA病例发生在一个长期酗酒的营养不良者由于腹痛、恶心或呕吐而减少能量摄入时。此外，AKA通常是由其他疾病引起的，如感染或胰腺炎。

2、AKA是由羟基丁酸、乙酰乙酸（酮酸）和丙酮的积累引起的^4,8。这种积累由复杂的相互作用引起，包括停用酒精、能量摄入减少、容量损耗和激素不平衡的代谢效应。

1、2015年全国药物使用与健康调查（NSDUH）指出，在美国≥18岁的成年人中，有15,100,000人（相当于该年龄段人群的6.2%）患有酒精使用障碍。据估计，美国每年因饮酒而死亡的人数有88,000人⁹。

2、AKA在特定社区的流行与该社区酗酒的发生率和分布有关。在发病率上没有种族或性别差异。

3、年龄相关的发病率差异：AKA可发生于任何年龄段的成年人中，然而，其最常发生在20-60岁的长期酗酒者中。AKA很少发生在非慢性饮酒者的狂饮之后。

1、概述

（1）AKA的发病机制复杂¹⁰。虽然人们对引起AKA的生理因素和机制已有了一定认识，但确切因素尚未明确。以下是3个主要的诱发事件:

1）由饥饿和反调节激素引起的胰岛素分泌延迟和减少或/和胰高血糖素分泌过多

2）由酒精代谢引起的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的比值升高

3）由呕吐和液体摄入不足引起的容量耗竭

（2）饥饿期间，胰岛素的分泌减少，而胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇和生长激素等反调节激素的分泌增加。激素敏感性脂肪酶的活性通常被胰岛素所抑制，当胰岛素水平下降时，脂解作用上调，从而导致游离脂肪酸从周围脂肪组织中释放出来。

（3）游离脂肪酸要么被氧化成二氧化碳或酮体（乙酰乙酸、羟基丁酸和丙酮），要么就被酯化成三酰基甘油和磷脂。肉碱酰基转移酶（CAT）将游离脂肪酸转运到线粒体中，从而使其进入氧化途径。饥饿状态下，胰岛素和胰高血糖素的比值降低，从而间接降低了对CAT活性的抑制，导致更多的游离脂肪酸被氧化并形成酮体。

（4）长时间的呕吐会引起脱水，导致肾脏血流灌注降低，从而限制了尿中酮酸的排泄。此外，容量消耗会增加反调节激素的浓度，从而进一步刺激脂肪分解和酮体生成。

2、乙醇代谢

（1）乙醇本身的代谢可能是导致酮症的原因之一。乙醇脱氢酶（ADH）是一种胞浆酶，其在肝细胞内将乙醇代谢为乙醛。乙醛通过乙醛脱氢酶进一步代谢为乙酸，该反应发生在线粒体内。这两个步骤都需要将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）还原为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）。因此，乙醇代谢会消耗NAD+，生成NADH。

（2）NADH/NAD+比值的增加会抑制肝脏中的糖异生，从而提高了羟基丁酸与乙酰乙酸的比值。乙酸（酰基载体）与辅酶A（巯基）相连接生成乙酰辅酶A。这个过程是由乙酰辅酶A合成酶催化的。

（3）NAD+与NADH比值的降低具有以下影响:

1）血清乳酸水平的升高会导致乳酸向丙酮酸的转化过程受损

2）因为丙酮酸不能作为葡萄糖生产的底物，从而导致糖异生作用受损

3）羟基丁酸酯（β-OH）与乙酰乙酸（AcAc）的平衡向β-OH移动

（4）与糖尿病酮症酸中毒相比，AKA的主要酮体为β-OH。酮症酸中毒的常规临床化验主要针对于AcAc和丙酮，而不是β-OH。若临床医生仅仅依赖实验室检测的结果，就会低估酮血症的程度。

3、脱水

（1）所有重症AKA患者都处于脱水状态。导致脱水的机制包括长时间呕吐、液体摄入量减少和乙醇对抗利尿激素分泌的抑制。容量耗竭对交感神经系统来说是一种强烈刺激，也是导致皮质醇和生长激素水平升高的原因。

（2）脱水和容量损耗会直接降低肾脏排泄酮酸的能力。重度脱水可导致循环衰竭和/或乳酸性酸中毒。

4、禁食

（1）由腹痛、恶心或呕吐引起的能量（热量）限制通常发生在AKA发病之前⁶。在饥饿的情况下，肝脏会增加脂肪酸中酮的生成，为大脑、肾脏和其他外周组织提供一种可以替代葡萄糖的代谢燃料。利用储备的肝糖原来增加酮的生成，随后脂肪分解代谢增加，胰岛素与胰高血糖素的比值降低，引起饥饿性酮症。

（2）储存在脂肪组织中的甘油三酯经过脂解作用，以游离脂肪酸的形式与白蛋白结合进入血液循环中。游离脂肪酸主要在肝脏内被清除，其首先被氧化为羟基丁酸和乙酰乙酸，然后再酯化为甘油三酯。胰岛素水平的降低和胰高血糖素、皮质醇、儿茶酚胺和生长激素水平的升高可提高酮生成的速度。

5、酮生成

（1）游离脂肪酸可为酮体的生成提供主要底物，因此游离脂肪酸的可用性增加会提高酮体的生成速度。低胰岛素水平和高胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素和皮质醇水平提供了一个激素环境，即通过柠檬酸循环和甘油三酯合成来抑制乙酰辅酶A在肝脏中的代谢，从而导致酮体的生成。在AKA中，NADH/NAD+比值的增加会增加β-羟丁酸与乙酰乙酸的比值^4,8。

（2）导致酮体清除率降低的机制主要有两种:

1）AKA的低胰岛素水平阻止了胰岛素敏感组织对酮体的利用

2）脱水会降低肾脏对酮的排泄率

（3）升高的皮质醇水平可促进脂肪动员和生酮作用。在胰岛素缺乏的情况下，生长激素能促进前体脂肪酸的释放和生酮作用。儿茶酚胺，尤其是肾上腺素，可增加脂肪酸的释放，提高肝内生酮的速度。

（4）胰腺β细胞释放胰岛素可能对儿茶酚胺抑制异常敏感。关键因素可能是胰岛素的相对缺乏。胰岛素水平高的个体更容易出现酒精性低血糖综合症，而不是酮症酸中毒¹¹。

（5）在日本一项对1588名男性酗酒者进行的研究中，引起酮症的危险因素包括ADH1B*1/*1基因型、以威士忌或烧酒（不含碳水化合物的蒸馏酒精饮料）为首选饮料、低血糖、低体重指数和吸烟¹²。