噬血细胞综合征

原发性 HLH 是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。目前报道的 HLH 相关基因 100 余种，相对明确的 HLH 致病基因有 17 种，根据缺陷基因的特点将原发性 HLH 分为家族性 HLH（family HLH，FHL）、免疫缺陷综合征相关 HLH、X 连锁淋巴增生性疾病（X‑linked lymphoproliferative disease，XLP）和 EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）驱动 HLH。

家族性 HLH

共有 5 个亚型，包括 FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4 和 FHL-5。FHL-1 相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未被确定，而 FHL-2 至 FHL-5 则分别对应了 PRF1、UNC13D、STX11 及 STXBP2 基因及其相关编码的蛋白。

免疫缺陷综合征相关 HLH

主要包括 Griscelli 综合征 2（Griscelli syndrome type 2，GS-2）、Chediak-Higashi 综合征（Chediak-Higashi syndrome，CHS）和 Hermansky-Pudlak 综合征 lI（Hermansky-Pudlak syndrome，HPS-II），缺陷的基因分别为 RAB27A、CHS1/LYST 和 AP3β1。

X 连锁淋巴增生性疾病

包括 XLP-1、XLP-2，缺陷基因分别是 SH2D1A、XIAP，以及自身炎症性疾病相关 NLRC4 和 CDC42 基因。

EB 病毒驱动型 HLH

缺陷基因包括镁离子转运基因（magnesium transporter 1，MAGT1）、白细胞介素-2 诱导的 T 细胞激酶（IL-2-inducible T-cell kinase，ITK）、CD27、CD70、CTPS1 和 RASGRP1 基因。

继发性 HLH 是与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。随着基因突变鉴定及认识的不断进步，继发性 HLH 和原发性 HLH 二者之间的界限变得模糊，目前认为很多继发性 HLH 也存在一定的基因背景，如原发性 HLH 相关基因的杂合改变及多态性，并且在遭受外界触发因素（如病毒感染等）的“二次打击”后表现出 HLH 发病。对于未检测出目前已知的 HLH 致病基因，且无法确定继发病因的患者暂时归类于原因不明 HLH，在后续的治疗和随诊过程中仍需不断寻找原发病因。

感染相关 HLH

感染相关 HLH 是继发性 HLH 最常见的形式，包括病毒、细菌、真菌以及原虫感染等，可以表现为感染触发和（或）宿主免疫损害时的机会致病。病毒感染是最常见的诱因，其中 EB 病毒感染是最主要的诱因。

恶性肿瘤相关 HLH

常见于血液系统恶性肿瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相关 HLH 最常见，尤以自然杀伤（natural killer，NK）细胞和 T 细胞淋巴瘤多见。HLH 也可继发于少数实体肿瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎细胞肿瘤等。

风湿免疫性疾病相关 HLH

又称巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS），常见于全身性青少年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、成人 Still 病（adult onset still disease，AOSD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和坏死性淋巴结炎等。

其他类型的 HLH

妊娠、药物、器官、造血干细胞移植和嵌合抗原受体 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫治疗疗法或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗也可诱发 HLH。罕见的 HLH 诱因还包括代谢性疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多种硫酸酯酶缺乏和脂质贮积病等。