胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症

胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia，FNAIT）是由于胎儿与其母体血小板抗原不相容，来自母体的免疫球蛋白 G（immunoglobulin G，IgG）血小板抗体作用于胎儿血小板引起血小板破坏的同种免疫性疾病。

1、FNAIT 是足月新生儿严重血小板减少症的最常见原因¹，发病率为 1：1000。FNAIT 的主要风险是胎死宫内和颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH），是活产新生儿严重血小板减少症的最常见原因^2-4。ICH 可导致长期伴随的神经系统疾病甚至死亡⁵。还可能遇到严重危及生命的颅外出血，包括肺、肾、脊髓和胃肠道出血等⁶。

2、FNAIT 导致的胎儿死亡率尚不明确⁷，胎死宫内和 ICH 最早可能发生于胎儿第 14~16 周²。

3、一项来自全球 9 个国家的 13 个转诊中心的数据显示，FNAIT 活产新生儿 ICH 的发生率为 7.26%，在发生 ICH 的 FNAIT 活产儿中，53.49% 的病例在妊娠 28 周之前即已发生了 ICH，62.79% 的病例为第 1 胎，34.88% 的病例在生后 4 d 内死亡，53.49% 的病例出现了严重的神经系统后遗症，只有 11.63% 的病例健康存活⁸。第 1 胎发生 FNAIT 的孕妇，其随后妊娠的血小板抗体靶向抗原阳性的胎儿发生 FNAIT 的概率接近 100%⁸，且血小板减少症的严重程度与前次妊娠相同或更严重。

孕妇同种免疫性血小板抗体进入胎儿体内致敏胎儿血小板后，使致敏血小板在网状内皮系统被巨噬细胞吞噬，从而导致患儿血小板减少，是典型 FNAIT 的病理机制。

1、人类血小板同种抗原

FNAIT 发病机制与人类血小板同种抗原密切相关，人类血小板携带的抗原分为 2 大类。

(1) 与其他细胞或组织共有的抗原，包括 ABH、Ii、P 等红细胞抗原，以及人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-I 类抗原和血小板糖蛋白 4（CD36）。

(2) 血小板特异性抗原，即人类血小板抗原（human platelet antigen，HPA）。已报道引起 FNAIT 的抗体有抗-HPA-1a、抗-HPA-1b、抗 HPA-5a、抗-HPA-5b、抗-HPA-4b、抗-HPA-3a、抗-HPA-2a 和抗-CD36 等，抗 HPA-4b 抗体和抗 CD36（GPIV、NAKɑ）抗体通常与日本及其他东亚和非洲血统人群的 FNAIT 相关⁹。

2、妊娠相关血小板同种免疫的机制

(1) 妊娠相关血小板同种免疫途径

孕妇曾经输注血小板抗原不相合异体血液，既往或本次妊娠均可免疫其产生血小板抗体，但母体被胎儿血小板抗原免疫的确切机制还不甚明确。除胎儿-子宫出血进入母体的血小板抗原外，推测母体免疫系统与携带胎儿血小板抗原的滋养细胞或滋养层微粒之间的相互作用可能与血小板同种免疫相关，母体免疫系统识别这些抗原后，抗原呈递细胞将抗原肽加载到其人类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子上，并将 MHC-肽复合物呈递给 CD4⁺T 辅助细胞上的受体，继而，这些 T 辅助细胞增殖并释放促进 B 细胞分化、增殖和抗体产生的细胞因子，使 B 细胞产生同种免疫性血小板抗体¹⁰。

(2) MHC II 类分子与 HPA 免疫的相关性

携带 HLA DRB3*01：01 基因的女性与 HLA DRB3*01：01 阴性女性相比，被 HPA-1a 免疫的风险高 25 倍。其原因为抗原呈递细胞能够将 HPA-1a 表位抗原肽通过携带 HLADRB3*01：01 等位基因编码的 HLA 分子有效地呈递给 T 辅助细胞。在缺乏 HLA DRB3*01：01 分子的女性中，抗原肽与其他不太合适的 HLA Ⅱ类分子结合，而不会有效地触发 T 辅助细胞^11-12。检测 HLA DRB3*01：01 基因对评估 HPA-1a 阴性女性被 HPA-1a 免疫的风险及其 HPA-1a 阳性的胎儿发生 FNAIT 的风险具有重要意义，但 HLADRB3*01：01 基因与 FNAIT 的相关性并不表现为剂量效应，HLA DRB3*01：01 基因纯、杂合子都不能预测 FNAIT 的严重程度¹²。

(3) Fc 受体在母体 IgG 抗体向胎儿转移中的作用

胎儿 MHC I 类相关 Fc 受体与不同 IgG 亚型之间的亲和力可能影响母体 IgG 同种抗体通过胎盘转运至胎儿体内，对 IgG1、IgG2b、IgG3 同种抗体的胎盘转运是必不可少的¹³。

3、FNAIT 的抗体特异性

(1) 已报道的 FNAIT 病例大多由 HPA 抗体引起。HPA-1 位于整联蛋白 β3 亚基上，多态性在亚洲人群和非洲人群中相对罕见。在日本，FNAIT 最常见的抗体是抗-HPA-5b，其次是抗-HPA-4b^14-15。

(2) 由抗-HPA-1a 引起的 FNAIT 发生 ICH 的胎儿宫内死亡的发生率高达 59%¹⁶，抗-HPA-3a 引起的 FNAIT 病情也很严重，且可能导致流产¹⁷，血小板与其他细胞或组织共有抗原的抗体也可引起 FNAIT。4%~8% 的亚洲人血小板 CD36 阴性，且在亚洲和非洲人群中均报告了抗-CD36 介导的 FNAIT^18-19。

(3) 抗-HLA 抗体是同种异体血小板输注无效最重要的免疫因素。

(4) ABO 血型抗原在血小板上的表达较弱，通常认为 ABO 血型相容与不相容血小板输注的疗效没有显著差异，据此推测母-胎 ABO 血型不相容不会引起严重的 FNAIT，但也有研究提示孕妇高效价的 ABO 血型抗体也可能引起严重的 FNAIT。

(5) 中国汉族人与高加索人 HPA-1 和 HPA-5 抗原分布差异较大²⁰，FNAIT 的抗体特异性可能亦有明显差异。

4、FNAIT 的血小板破坏机制

(1) 目前认为 FNAIT 血小板破坏和清除的机制是来自母体的 IgG 同种抗体通过 Fab 部分与血小板抗原结合，通过 Fc 与巨噬细胞 Fc 受体连接，从而使致敏的血小板被巨噬细胞吞噬。

(2) 不同 IgG 亚型的 Fc 部分与巨噬细胞上不同 Fc 受体的相互作用不同，从而调节脾脏等网状内皮系统中的血小板清除²¹。

(3) 研究表明，抗-HPA-1a 抗体缺乏核心岩藻糖残基的寡糖，因此增强了与 Fc 受体的亲和力和对血小板的吞噬作用²²。降低致病抗体核心岩藻糖基化可增加与 Fc 受体的亲和力及对血小板的破坏作用²³。

5、 抗-GPIbα 介导的非典型 FNAIT

抗-GPIbα 可激活血小板并诱导磷脂酰丝氨酸的表达，导致血栓形成⁷。因此，母体对胎儿 GPIbα 的免疫应答可能导致非典型的 FNAIT，其特征表现为胎儿自然流产而没有新生儿出血，从而掩盖了抗-GPIbα 介导的 FNAIT 的严重性和发生率。

6、感染在 FNAIT 病理机制中的作用

病毒和细菌感染可加重抗-GPIbα 反应，从而可能导致非典型 FNAIT。

7、抗血管生成在 ICH 和胎儿生长受限中的作用

(1) ICH 的主要原因可能是血管生成受损而不是血小板减少。胎儿大脑是发育过程中血管生成最多的器官之一，比成人大脑具有更多的新生血管，因此 FNAIT 中 ICH 的概率比特发性血小板减少性紫癜高 10~100 倍²⁴。

(2) 抗-β3 损害血管生成影响胎盘和胎儿血管生成，导致胎儿生长受限。挪威一项针对 FNAIT 的研究显示，母亲抗-HPA-1a 水平与其分娩的男婴出生体重降低之间存在明显的相关性²⁵。