口腔黏膜下纤维性变

1、咀嚼槟榔是目前公认的、确定的 OSF 病因。流行病学研究显示，咀嚼槟榔是导致口腔黏膜下纤维性变的危险因素¹。

2、槟榔果是国际癌症研究机构公认的Ⅰ级致癌物。槟榔碱本身可诱导同源染色体等位基因异位等改变，槟榔的致癌成分还可诱导基因突变，如抑癌基因失活、癌基因激活等，最终导致癌变的发生。

3、临床研究表明咀嚼槟榔人群患口腔黏膜下纤维性变的危险概率为不嚼槟榔人群的 109~287 倍。同时，每日嚼槟榔的频率越高 ，嚼槟榔的年限越长，患口腔黏膜下纤维性变的概率越大。OSF 发生后，即使停用槟榔，任意阶段的 OSF 不可逆转。

4、咀嚼核榔导致 OSF 的原因，主要包括：

（1）在龈颊沟的槟榔块不断与口腔黏膜接触，槟榔块中的生物碱被黏膜吸收影响细胞代谢；

（2）槟榔块中的化学成分对黏膜造成刺激；

（3）槟榔子的粗纤维对口腔黏膜形成机械刺激，使口腔黏膜出现微创伤；微创伤加速槟榔中的化学成分扩散进人黏膜下组织，导致黏膜下组织出现炎性细胞浸润；

（4）早期的刺激导致了口腔黏膜的进一步萎缩和溃疡，持续的组织炎症导致了组织纤维化和恶变的发生。

进食辣椒、吸烟、饮酒等因素可以加重黏膜下纤维化。咀嚼槟榔同时又抽烤烟和饮酒者，OSF 的病变程度加重¹。

维生素 A、B、C 的缺乏，低血清铁、硒与高血清锌、铜是 OSF 易感性增高的重要因素。

黏膜的纤维化可能与槟榔生物碱等外源性抗原刺激所致的变态反应有关。

1、部分 OSF 患者血清免疫球蛋白、抗核抗体、抗平滑肌及抗壁细胞等自身抗体明显高于正常人；

2、OSF 上皮下结缔组织中 T 淋巴细胞和巨噬细胞、肥大细胞明显增加，且以 CD4 淋巴细胞占优势，CD4/CD8 比值增大；

3、OSF 血清中促纤维化细胞因子 IL-1α、IL-1β、IL-6、TGFβ1、TNF 等水平明显增高，抗纤维化的细胞因子干扰素-y 等明显减少。

研究发现 OSF 患者中 HLA-A10、DR3、DR7、B76 表型，HLA-B48/Cw7、HLA-B51/Cw7、HLA-B62/Cw7 单倍型发生频率较高，外周血淋巴细胞姐妹染色体交换频率（SCE）显著高于对照组。

部分患者存在微循环障碍及血液流变学异常等。

1、槟榔含有四种生物碱，它们分别是槟榔碱、槟榔次碱、四氢烟酸和四氢烟酸甲酯，这些生物碱刺激成纤维细胞合成胶原。

2、OSF 结缔组织中分别有约 85%的Ⅰ型胶原和约 15%的 Ⅲ型胶原，在 OSF 的上皮下组织中，Ⅰ型胶原链 α1：α2 是 3：1，在正常的口腔黏膜下组织中为 2：1³。

3、槟榔中加入煅石灰（碳酸钙）促进槟榔碱转变为槟榔次碱，槟榔次碱可促进成纤维细胞的增殖及胶原纤维的形成。

胶原的稳定性增加、细胞基质动力学的不足及巨噬细胞功能的抑制导致胶原降解减少。

1、槟榔碱促进胶原酶 DNA 双螺旋间绞链的形成，这种绞链形成使胶原的降解减少⁴；

2、槟榔碱以剂量依赖方式上调 OSF 中的胱蛋白 C；

（1）胱蛋白 C 抑制半胱氨酸蛋白酶以稳定 OSF 中的胶原纤维；

（2）另外，胱蛋白 C 抑制吞噬细胞对胶原纤维的吞噬作用，使得 OSF 患者的吞噬细胞功能明显不足，这种不足加速了 OSF 的形成¹。已有研究证实，用槟榔碱处理过的 OSF 成纤维细胞，其胶原的吞噬溶解作用下降³；

3、槟榔成分中的游离铜离子促进 OSF 中赖氨酸氧化酶的活性⁵；

4、鞣酸和儿茶酚样的黄酮也是槟榔的主要成分，而且与生物碱协同导致 OSF。黄酮通过抑制胶原酶对胶原纤维的溶解来稳定胶原⁶。

5、槟榔的添加剂诱导引起黏膜局部炎症，这种炎症激活了 T 淋巴细胞和巨噬细胞而使转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）增加。TGF-β 可通过激活基质金属蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）基因和血浆纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogen activator inhibitor，PAI）而阻止胶原的降解⁶，并减少蛋白酶的溶解水平，如减少由成纤维细胞分泌的基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase -2，MMP -2）和 MMP -9⁷。槟榔碱可上调成纤维细胞 TIMP-1 的转录和翻译水平⁴。在 OSF 中，增加 TIMP-1 的水平可导致细胞外基质平衡失调⁷。

细胞因子的改变引起邻近损伤部位的成纤维细胞增殖和胶原的合成，因此形成 OSF⁸。

1、咀嚼槟榔时，粗糙的槟榔纤维损伤口腔黏膜，导致口腔黏膜上皮细胞的炎症和激活巨噬细胞分泌细胞因子。TGF-β 是与 OSF 进程相关的主要细胞因子，可调节肌成纤维细胞中 α-平滑肌肌动蛋白（α- smooth muscle actin，α-SMA）和 I 型胶原的表达^9-10。

2、槟榔碱也可上调其它细胞因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblastgrowth factor，b-FGF）和角化细胞生长因子 1（keratinocyte growth factor 1，KGF-1）；下调γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）而促进胶原合成。