银屑病关节炎

PsA 表现为一级亲属中发病风险较高的多基因遗传模式，等位基因人类白细胞抗原（HLA）-B08、HLA-B27、HLA-B38、HLA-B39 以及非 HLA 位点白细胞介素 23 受体（IL-23R）、肿瘤坏死因子 α 诱导蛋白 3（TNFAIP3）等与 PsA 的发病风险相关^9-10。

1、T 细胞（如 Th1、Th17、Th22、CD8⁺ T 细胞及 Treg 细胞等）、树突细胞、中性粒细胞和角质形成细胞等多种细胞，通过肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、γ 干扰素（IFN-γ）、IL-17 和 IL-22 等细胞因子，引起银屑病特征性变化，包括中性粒细胞浸润、血管生成¹¹。

2、活化的树突细胞等可产生 IL-12 和 IL-23，诱导 Th1、Th17 和 Th22 细胞活化或增殖，产生 TNF-α、IL-17 和 IL-22 等细胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖及产生相关的细胞因子和趋化因子，形成炎症循环¹²。其中 IL-23 和 Th17 细胞发挥了核心作用，IL-23 可促进 Th17 细胞产生 IL-17，IL-17 家族中 IL-17A 与银屑病发病机制最为密切¹³。TNF-α 可促进多种炎症细胞因子、趋化因子和血管黏附分子等的表达，并放大 IL⁃17 等细胞因子效应¹⁴。IFN-γ 可促进 IL-23 和 Th17 细胞的反应¹⁵。IL-15 和 IL-23 可协同刺激 Th17 细胞反应¹⁶。此外，IL-17A 可通过激活信号传导子和转录活化子 1（STAT1）和 转录活化子 3（STAT3）通路促进角蛋白 K17 表达，参与银屑病发病，靶向抑制 K17 通路可作为银屑病新的治疗策略^17-18。上述免疫分子与相应的细胞膜受体结合后，通过 Janus 激酶（JAK）、磷酸二酯酶 4（PDE4）等信号通路传递^19-20，引发寻常型银屑病及 PsA。

3、IL-23、IL-17、IL-22 及 TNF-α 可促进炎症反应并激活皮肤角质形成细胞以及关节和附着点驻留细胞如成纤维细胞样滑膜细胞、软骨细胞、成骨细胞及破骨细胞，这些细胞激活后可分泌基质金属蛋白酶、组织蛋白酶 K，表达核因子 κB 受体活化因子配体等，导致皮肤炎症和增生的同时，也可使软骨降解、骨侵蚀及关节损伤；上述细胞释放的促炎介质进一步招募更多炎症细胞局部聚集，从而产生持久炎症反应，导致 PsA 的发生和发展²¹。

1、PsA 患者肠道微生物群的变化

(1) 研究显示，PsA 患者的菌群多样性降低，例如肠道核心菌属-粪球菌属、阿克曼氏菌属、胃瘤球菌属、假丁酸弧菌属明显减少²²。胃肠道中粪球菌属的主要功能是发酵碳水化合物，可以增强胃肠道功能，降低炎症水平。PsA 患者中粪球菌属的减少表明胃肠道微环境开始改变，从而促进了疾病的发展。肠道菌群的改变影响了对人体有益短链脂肪酸的合成，有可能是银屑病发展为 PsA 的关键原因²³。

(2) 生物制剂治疗会扰乱肠道细菌和真菌群落，改变它们的相互关系，导致下游的肠道代谢物和局部细胞因子的产生。与 TNF 抑制剂相比，经 IL-17 抑制剂治疗的脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）患者其肠道菌群丰度发生显著变化，尤其是梭状芽胞杆菌减少、白色念珠菌增加；同时，这些变化与 IL-23/Th17 相关细胞因子和各种脂肪酸的变化相关²⁴。

2、肠道微生物组与 PsA 的发病机制

(1) 肠道微生物组与 T 细胞亚群

1) 越来越多的研究证实 Th 的异常在 PsA 的发病机制中扮演重要角色。IL-17 抑制剂治疗 PsA 取得了巨大成功，充分证明了 IL-23/Th17 轴在 PsA 的发病机制中占据关键地位。肠道微生物群在适应性免疫的建立中发挥重要作用，与 Th17 等免疫细胞关系密切。肠道微生物群很可能通过影响 Th17 细胞参与 PsA 的发生和发展^25-28。

2) PsA 患者中 Th17 与调节性 T 细胞（regulatory T，Treg）比值升高，而经 TNF-α 抑制剂治疗后这个比值可以逆转²⁹。

3) Th9 细胞也参与 PsA 的发病。微生物群对 Th9 具备调节能力，金黄色葡萄球菌和白念珠菌可增强不同器官的 Th9 细胞反应³⁰。

(2) 肠道微生物组与 HLA-B27

1) 文献报道，HLA-B27 分子可影响肠道中的细菌组成³¹。HLA-B27 属于 MHC，而 HLADR*0401 是一种与易患 RA 相关的 MHC，HLADR*0401 的转基因小鼠的肠道菌群发生明显变化³²。

2) HLA-B27 可以影响 SpA 发病中 IL23/Th17 轴这关键轴³³，可以推断 PsA 患者 HLA-B27、IL23/Th17 轴及肠道微生物群之间存在着紧密联系，未来将会有更多的研究揭示三者间的关系。

PsA 的发生是多种因素相互作用的结局³⁴，PsO 患者出现头皮银屑病、甲银屑病或具有 PsO 或 PsA 家族史者，其发展为 PsA 的风险升高。

1、头皮银屑病：皮肤黏膜病变的部位特别是头皮银屑病、反向银屑病（如腋下、肚脐、臀间、肛周及会阴等部位）与 PsA 发生相关^35-37。

2、甲银屑病：甲银屑病患者常伴发肌腱附着点炎^35-37。31.1% 的甲银屑病患者伴有肌腱附着点的异常，而无甲损害患者仅为 13.8%³⁸，提示银屑病甲损害可能是 PsA 肌腱附着点炎的风险因素之一。还有研究显示，银屑病甲损害患者发生 PsA 的可能性为无甲损害患者的 3 倍³⁹。

PsO 患者的兄弟姐妹、父母和子女等一级亲属有 PsO 或 PsA 病史，其发生 PsA 的风险显著增加^40-42，且与 HLA-B27 和 IL-13 的基因多态性关系密切^35,43，提示遗传因素是 PsO 患者发生 PsA 的风险因素之一。

1、高脂血症³⁴、高尿酸血症⁴⁴、葡萄膜炎⁴⁵和抑郁⁴⁶等均与 PsA 的发生风险相关。

2、肥胖或超重与 PsA 发生风险的关系目前尚有争议^47-49，仍需进一步关注和研究。

3、吸烟^50-51、外伤^48,52、链球菌/病毒感染⁵³和精神压力⁵⁴等因素，也可能是 PsA 发生的潜在风险，但由于相关研究数量有限，且混杂因素较多，目前相关的证据仍不足。