嗜酸性粒细胞肺炎

1、嗜酸性粒细胞肺炎是单发于肺部的嗜酸性粒细胞增多相关性肺疾病，其特征在于外周血嗜酸性粒细胞增多（即嗜酸性粒细胞计数>0.5×10⁹/L），并伴有支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）液中嗜酸性粒细胞增多或肺实质中嗜酸性粒细胞浸润（肺活检时发现）。包括急性嗜酸粒细胞性肺炎（idiopathic acute eosinophilic pneumonia，AEP）、慢性嗜酸粒细胞性肺炎（idiopathic chronic eosinophilic pneumonia，CEP）¹。

2、嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病（eosinophilic pulmonary diseases，EPD）是指以气道和（或）肺（实质、间质、肺泡）和（或）胸膜腔嗜酸粒细胞（eosinophilic，EOS）增多为特征的一组异质性临床疾病，伴或不伴外周血 EOS 增多（即嗜酸性粒细胞计数>0.5×10⁹/L）。EPD 可单发于肺或是全身系统性疾病的肺部表现，是呼吸学科疑难疾病诊治难点¹。

EPD 是体内外多种刺激因素导致机体以 EOS 为主的炎症细胞浸润肺部的疾病群。近年来，随着对 EOS 的生物学研究的进展，对 EOS 的分化、产生和募集等环节的调节因子认识加深，从而促进了对 EPD 的发病机制的认识。

1、机体受到内、外界相关因素刺激时，在粒-单核系集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、白细胞介素（interleukin，IL）、嗜酸粒细胞趋化因子-1 等多种细胞因子介导下，骨髓中的共同髓系祖细胞（common myeloid progenitors，CMP）定向分化为粒-单核系祖细胞（granulocyte-monocyte progenitor cells，GMP），再分化发育为 EOS 祖细胞（progenitors of eosinophil，EoP），最终发育为成熟的 EOS，成熟的 EOS 在嗜酸粒细胞趋化因子-1、2、3（分别也称为 CCL11、CCL24、CCL26）介导下，穿过血管及气道上皮屏障进入肺组织（图 1），通常伴随其他炎性细胞（如淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞等）浸润。在众多的细胞因子中，IL-5 对促进 EOS 的分化、增殖、募集和存活起重要的作用，IL-5 升高与以 EOS 增多为特征的几种疾病发病有密切相关性。

2、关于 EOS 致病的机制，目前认为 EOS 通过其特异性的嗜酸粒细胞过氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO）及主要碱性蛋白（major basic protein，MBP）产生氧化应激，破坏细胞外基质的结构组织，通过颗粒蛋白（如嗜酸阳离子蛋白）或通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，引起组织损伤。EOS 浸润还可能通过释放转化生长因子-β、IL-4 和 IL-13 来直接促进纤维化，或通过 EPO 或 MBP 刺激组织上皮细胞表达纤维化介质而间接促进纤维化。

1、特发性急性嗜酸性粒细胞肺炎发病率不高，可发生于任何年龄，但更常见于 20～40 岁的男性。

2、慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染和吸烟也可能导致急性嗜酸性粒细胞肺炎。

3、慢性嗜酸性粒细胞肺炎最常见于白人女性，发病高峰在 30～40 岁之间，其中有 50%的患者患有哮喘。男/女1∶2，平均年龄45岁，多数为不吸烟者。

1、生理学

嗜酸性粒细胞是一种粒细胞性白细胞（white blood cells，WBC），主要存在于组织中。嗜酸性粒细胞的主要功能包括宿主防御、炎症调节以及组织破坏，在杀灭寄生虫、肿瘤细胞和呼吸道上皮细胞方面发挥着重要作用。正常外周血中嗜酸性粒细胞计数绝对值在 0～500 个/mL。

2、病理学

嗜酸性粒细胞计数超过 1500 就会增加组织损伤的风险。

（1）在嗜酸性粒细胞性肺疾病中，嗜酸性粒细胞通常会影响肺实质和气道功能。活化的嗜酸性粒细胞损伤肺组织，从而继发嗜酸性粒细胞肺炎。

（2）伴随嗜酸性粒细胞激活的淋巴细胞、巨噬细胞活化释放的多种化学介质会引起组织损伤并加速组织器官的病变。释放的化学介质包括 ^2-4：细胞毒素会损伤上皮细胞和神经组织；白三烯和血小板激活因子导致平滑肌收缩并募集炎性细胞；细胞因子的释放导致组织损伤和重塑。

3、组织病理学

（1）急性嗜酸性粒细胞肺炎存在明显的嗜酸性粒细胞浸润，包括肺泡腔、支气管壁以及肺间质（肺间质浸润程度较轻）。可出现急性或组织弥漫性肺泡损伤，但不伴肉芽肿及出血。

（2）慢性嗜酸性肺炎中白细胞浸润于肺泡腔和间质。浸润主要为嗜酸性粒细胞，伴有巨噬细胞、淋巴细胞，偶尔也伴有浆细胞。

EPD 病因分类包括病因明确的 EPD（继发性）与起因不明的 EPD（特发性）两大类。继发性 EPD 最多见，以变态反应、感染和风湿性疾病为最常见的基础疾病，但亦可见于多种疾病中，包括肿瘤、血液病、药物相关疾病、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）等（见表 1）。

（1）继发性 EPD 的基础病较多，与感染相关的包括寄生虫、病毒、细菌、结核、真菌感染等；变态反应性疾病多见 嗜酸性粒细胞肺泡炎（Eosinophilic alveolitis， EA）、变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）等；风湿性疾病是可引起 EPD 的系统性疾病，包括 EGPA、IgG 4 相关性疾病（IgG 4 related disease，IgG 4-RD）、木村病（Kimura′s disease，KD）、嗜酸粒细胞增多-肌痛综合征（eosinophilia-myalgia syndrome，EMS）和嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF）等，其中最常见的是 EGPA。其他风湿免疫性疾病，例如肉芽肿性多血管炎、系统性红斑狼疮等肺部也可见 EOS 浸润；肿瘤性疾病多见于血液肿瘤、实体肿瘤；其他病因如嗜酸粒细胞性细支气管炎、支气管中心性肉芽肿病（bronchocentric granulomatosis，BG）、ILD、药物、放疗、肺移植和造血干细胞移植等亦会导致 EPD。

（2）特发性 EPD 包括：特发性急性嗜酸粒细胞性肺炎（idiopathic acute eosinophilic pneumonia，IAEP）、特发性慢性嗜酸粒细胞性肺炎（idiopathic chronic eosinophilic pneumonia，ICEP）、原发性单纯性肺嗜酸粒细胞增多症（simple pulmonary eosinophilia，SPE）、特发性嗜酸粒细胞性胸腔积液（idiopathic eosinophilic pleural effusion，IEPE）、特发性高嗜酸粒细胞增多综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）。

2、嗜酸性粒细胞肺炎是单发于肺部的嗜酸性粒细胞增多相关性肺疾病，进一步分为急性嗜酸性粒细胞肺炎和慢性嗜酸性粒细胞肺炎 ^5-6。急性嗜酸性粒细胞肺炎表现为一种急性发热性疾病，影像学特性表现为弥漫性肺部浸润，可导致急性呼吸衰竭。

3、正常外周血中嗜酸性粒细胞计数小于 500 个/ul，根据嗜酸性粒细胞升高的程度可分为：

（1）轻度嗜酸性粒细胞增多＜1500 个/ul；

（2）中度嗜酸性粒细胞增多 1500～5000 个/ul；

（3）重度嗜酸性粒细胞增多＞5000 个/ul。

4、EP患者中BALF细胞含量

（1）正常人群BALF嗜酸性粒细胞%<1-2%

（2）肺泡嗜酸性粒细胞增多症定义为BALF>5%

（3）轻度嗜酸性粒细胞增多症BALF 5-25%

（4）严重肺泡嗜酸性粒细胞增多症定义为BALF>25%

（5）慢性嗜酸性粒细胞肺炎BALF>40%

（6）特发性高嗜酸性粒细胞综合征BALF>70%