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进行性多灶性白质脑病

文献评审 2021-08-26·最新修订 2022-02-08

基础知识

定义

进行性多灶性白质脑病（Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一种由JC病毒（JC virus，JCV）引起的罕见的、使人衰弱且通常是致命的中枢神经系统疾病。

病因

1、在艾滋病大流行之前，PML是与淋巴组织增生性疾病相关的免疫受损患者的罕见并发症。艾滋病大流行导致了PML发生首次激增。高效的抗逆转录病毒疗法的引入降低了艾滋病中PML的发病率，尽管艾滋病（HIV）仍然是引起PML病例总数的最大的单一因素。
2、在过去的十年里，出现了第二次规模较小的激增，这与癌症、器官移植和慢性炎症性疾病的现代治疗方法的发展有关，尤其是用于治疗多发性硬化症的那他珠单抗。
3、综合来看，HIV、淋巴组织增生性疾病和多发性硬化症占了PML病例的大部分原因。

JCV和疾病的发生机制

一种古老而无处不在的病毒

JCV是1971年分离出的两种人类多瘤病毒中的第一种1。此后多瘤病毒科已经扩大，在过去的十年里，还发现了该科的另外11种人类病毒2。人类多瘤病毒的数量和种类反映了它们在不引起疾病的情况下低水平繁殖和逃避免疫系统清除的能力；大多数多瘤病毒在健康宿主中存在无症状感染，只有在严重免疫抑制的情况下才具有致病性3。
(1) JCV是一种古老的、无处不在的病毒，似乎已经与人类共同进化了2,4-5。JCV感染通常发生在儿童时期，通过长期同居而水平传播，最常见的是从父母传给孩子6。血清转换率随年龄的增加而增加，到70岁时达到约60-80%7-11。传播被认为是通过人与人之间的接触和受污染的表面、食物和水发生的12-13，然后病毒通过口咽部进入。与这一概念一致的是，JCV可以从感染者的扁桃体和肠道淋巴组织中分离出来，这些组织可能是原发性感染的部位14-15。
(2) 血源性传播介导继发部位的感染，包括肾脏、骨髓、淋巴组织和可能的大脑。
1) 在骨髓和淋巴组织内，前体B细胞、CD34+造血祖细胞和扁桃体基质细胞都可以携带JCV16。真正的病毒潜伏是通过检测到无转录活性的病毒来定义的，这种潜伏可以发生在具有免疫能力宿主的继发部位，而尿路上皮的JCV感染通常导致持续性感染，这涉及无症状复制，约30%的普通人群中能在尿液中间歇性检测出病毒17。
2) JCV是城市污水的常见污染物，这被认为是环境暴露的主要来源18。通过对尿样进行纵向分析的结果表明感染是持续性的，而不是重复发生的19。
3) JCV的普遍存在与其病理表达的罕见性形成了鲜明对比——即使在易感的、免疫功能低下的个体中也是如此。由于我们对JCV感染病理学理解的进步，这种差异性至少在某种程度上已经得到了解释20。

结构和基因组

多瘤病毒是一组小型的、无包膜的、双链的DNA病毒。进入宿主细胞主要是通过将病毒颗粒附着到唾液酸部分，然后是网格蛋白介导的内吞作用21。体外研究已表明，5-HT2A血清素受体促进了病毒进入神经胶质细胞。病毒的复制、蛋白质的合成和病毒颗粒的组装依赖于宿主细胞机制21。
(1) JCV的环状基因组包含两个编码区域：早期病毒基因区编码调节蛋白（大肿瘤抗原和小肿瘤抗原），晚期病毒基因区主要编码结构蛋白（VP1、VP2和VP3）和辅助调节蛋白未知蛋白（agnoprotein）21。
1) 早期病毒基因区和晚期病毒基因区被调控性非编码控制区（non-coding control region，NCCR）分开21，其中包含复制起点以及早期和晚期转录的调控区域。重要的是，该区域包括宿主细胞特异性DNA和转录因子结合位点。
2) NCCR是序列多样性最大的区域，决定了病毒复制的效率和细胞趋向性22-24。因此，宿主细胞的允许性是在转录水平上由特异性调节蛋白的表达决定的，其中包括核因子1（nuclear factor 1, NFⅠ）家族和NFⅨ（在大脑中高度表达），而不是由介导病毒进入的细胞表面受体的表达来决定25。
(2) 对健康和患病个体的病毒分离株进行测序表明，在尿液中发现的JCV具有稳定的遗传结构，具有保守的序列块且只有很小的NCCR基因组变异。这种稳定的病毒变异体被称为原始型病毒（archetype virus），是在环境中发现的可传播类型12,19,26。
1) 原始型病毒在神经胶质细胞中复制不良27，并且在PML患者的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中很少检测到28。
2) 从PML患者的大脑、脑脊液和血液中分离的病毒最常包括一种复杂的、患者特异性的JCV准种的混合体，具有高度可变的NCCR基因重排；这些变异体被称为原型病毒（prototype viruses）或重排变异体。
3) 值得注意的是，尽管NCCR有很大的差异，但只存在一个主要的VP1血清型，无法区分原始型病毒和原型病毒29；这些变异体只能通过测序来鉴定。

宿主内病毒的进化

重排的NCCRs并不携带简单的点突变，而是携带源自已有的原始型序列的复杂缺失和串联重复30-31。这些重排被认为是在病毒重新激活的情况下，由连续的、复制驱动的同源重组事件引起的，并可能因在JCV基因组中存在回文序列而更易发生。
(1) 这种重组事件在免疫抑制的个体中可能并不罕见，即使他们没有继续发展成PML，而且绝大多数的NCCR重排很可能会产生无活性的序列。
(2) 在罕见的情况下，由于组织特异性反应元件的引入和神经胶质细胞复制能力的提高，重排会赋予病毒新的组织趋向性和致病潜力32。
(3) 事实上，对重排的NCCRs的序列分析表明，负转录控制信号的丢失以及正转录控制信号的产生或复制22,27，导致与原始型病毒株的基因表达和复制率相比，原型病毒的基因表达和复制率增加31。虽然在肾衍生细胞系 （HEK293）中，原始型和重排病毒变异体的早期基因表达和晚期基因表达均相当，但在胶质母细胞瘤细胞系中，原始型病毒株的晚期基因表达受到抑制。这种差异可能导致在体内重排病毒变异体的组织特异性复制优势33。
(4) PML患者的脑脊液包含多个NCCR重排，但通常有一个序列占主导地位。在活动性感染期间，随着病毒载量的增加，占主导地位的序列可能会在短短几天内发生变化28,31,34。此外，大多数物种在同一个体内部的解剖学区室之间可能不同31，并且在PML个体大脑的不同区域已经发现了不同的JCV病毒株28,35-36。在成功解决PML和减少JCV负载后，剩余的可检测的NCCR变异体保持稳定34。
(5) 因此，总的来说，PML涉及到一个由不受控制的JCV复制驱动的高度动态的过程。重新排列的NCCR促进基因复制和嗜神经性，而且这些重排是在感染过程中在每个个体中新随机产生的，这一事实至少可部分解释这种疾病的罕见性。

进入大脑

JCV嗜神经性获得的具体部位和机制尚不清楚。肾脏、骨髓、循环白细胞（包括B细胞谱系和CD34+造血祖细胞）和大脑本身都被认为是病毒重新激活的位点，但缺乏明确的证据，而且位点可能并不会相互排斥22。
(1) JCV何时以及如何到达中枢神经系统也仍然是一个有争议的问题20。JCV已经在健康个体的大脑以及没有PML的免疫系统受到抑制的人的大脑中被发现37-40，但大脑中的这种病毒贮存的相关性尚不确定。
(2) PML是通过已经重新排列的JCV进入中枢神经系统（通过受感染的白细胞、白细胞表面的被动运输或作为未结合的病毒）所致，还是由于中枢神经系统中潜伏病毒的重新激活和神经适应所致，还没有得到解决20,41-42。

PML的发病机制

JCV通常在一般人群中产生无症状的、终身持续或潜伏性感染，但在细胞免疫有长期和严重损害的患者中，JCV可以从潜伏位点重新激活并进行连续的基因组重排。这种宿主内病毒的进化使原本良性的病毒引起中枢神经系统胶质细胞的裂解性感染，从而导致PML。PML在免疫功能正常的宿主中仅偶尔发生，因此细胞免疫的长期受损显然是病毒重新激活的一种许可条件。
(1) CD8+T细胞的反应性尤其与疾病的预防和消退有关43-44。
(2) JCV的重新激活在CD4+T细胞缺乏的患者中最为常见，如HIV感染者，而且CD4+T细胞计数与PML的预后相关24,45。如果对JCV的细胞免疫反应受损，就可以看到病毒重新激活和JCV病毒血症，即使在已接受过免疫抑制方案治疗的无PML患者中也是如此46-47。这种重新激活与NCCR重排的变异性增加有关，表明这是复制驱动的突变事件的累积20,37-40,48-50。
(3) PML在免疫功能受损的患者群体中的发生并不一致，这表明还有其他风险调节因素在起作用。
1) 在某些情况下，病毒突变可能导致神经毒性的增加。例如，VP1基因突变会影响PML的发病机制，而一些变异体似乎与易感性增强或侵袭性疾病有关51-54。
2) 宿主遗传危险因素也已被确定；例如，拥有HLA-DRB1*0401等位基因的个体被发现其产生强大的抗病毒反应的能力有限55，而肿瘤抑制蛋白p53的多态性是一种可能调节病毒基因表达的大肿瘤抗原的结合位点，可以增加易感性56。
3) 最近，使用全外显子体测序已经确定了19种罕见的种系PML风险变异体，它们影响了17个与免疫功能相关的基因57。确定这些宿主遗传因素如何影响对PML的易感性将是一件非常有趣的事情，并可能为个性化的药物警戒策略提供机会。然而，对PML的发展最显著的危险因素似乎是特定的基础疾病和所使用的免疫抑制药物（图 1）。
图 1 PML的危险因素。
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该图表显示了发生在不同患者组中的PML病例的估计比例。PML不是一种应报告的疾病，因此缺乏对患者人群中发病率的准确估计。在过去的40年中，HIV感染占PML病例的绝大多数（约80%）58，尽管有证据表明该比例正在降较59，如箭头所示。大约10%的PML病例发生在血液系统恶性肿瘤患者中，最常见的是非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukaemia，CLL）。那他珠单抗相关的PML占第三大单一患者群体，估计占不到5%的病例。大约10%的PML病例发生在其他具有可识别的免疫抑制状态的患者中，包括移植受者和患有基础慢性炎症或风湿病的患者。在极少数情况下，没有明确可识别的易感状况的患者会发展为PML；这在老年患者中更常见。插入表显示了与PML风险相关且目前带有标签警告的药物数量不断增加；此类药物通常会增加易感患者群体的PML风险。cGVHD，慢性移植物抗宿主病；MPA，显微镜下多血管炎；MS，多发性硬化症；PPMS，原发性进行性多发性硬化症；RA，类风湿性关节炎；RRMS，复发缓解型多发性硬化症；SLE，系统性红斑狼疮；UC，溃疡性结肠炎；WG，韦格纳肉芽肿；WM，华氏（Waldenstrom）巨球蛋白血症。
(4) HIV感染与PML密切相关，在艾滋病大流行高峰时期，多达5%的HIV感染者患有PML。这种关联在一定程度上可能是由HIV和JCV协同感染的协同效应所致。体外研究已经表明，HIV反式激活蛋白Tat促进了JCV原始型的转录和复制60-61以及JCV从潜伏期的出现31。该基础疾病所特有的细胞因子环境也可能导致JCV的重新激活。
1) 与JCV复制有关的几种转录因子，包括激活B细胞的核因子κ-轻链增强子（nuclear factor κ-light-chain enhancer of activated B cells，NF-κB）、T细胞转录因子NFAT4和CCAAT/增强子结合蛋白-β，都是如肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）等促炎性细胞因子的下游因子3。
2) B细胞的一些特征也可以支持JCV复制，并导致慢性淋巴细胞白血病和其他B细胞淋巴增生性疾病中的PML的相对高风险。例如，参与控制B细胞分化和成熟的转录因子Spi-B也可以调节JCV基因表达和重组酶RAG1和RAG2的表达，这些酶介导免疫球蛋白基因重排，已被认为是NCCR重排的促进剂62-63。
3) 在接受那他珠单抗治疗的患者中，骨髓中CD34+造血前体细胞和CD19+前体 B 细胞的外周动员与PML的高风险有关，这种外周动员已被认为可以促进JCV的重新激活和传播64。即使这些情况确实促进了JCV的重新激活，一旦复制可以不受T细胞的阻碍，嗜神经准种的出现很可能与任何疾病特异性辅因子无关31。
(5) 上述知识支持PML发病机制的三阶段模型（图 2）。
图 2 PML的病理生理学。
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根据Pavlovic等人65描述的PML的三阶段模型，感染的第一阶段发生在大多数普通人群中，是具有非致病性原始型JC病毒（JCV）的亚临床、持续性肾脏感染。病毒脱落进入尿液可能是环境污染的主要来源（步骤1）。在这个阶段，病毒可以播散到继发部位，包括骨髓、淋巴组织，可能还有大脑，在那里可以产生潜伏感染（第2步）。感染的第二阶段可能会随着细胞免疫功能的长期受损而发生，这会导致病毒重新激活和具有非编码控制区（NCCR）重排的神经致病性JCV变异体的累积（步骤3）。这些突变事件的解剖部位尚不清楚。白细胞，包括CD34+祖细胞、B细胞谱系细胞和其他淋巴细胞亚群，可能是JCV血源性传播的载体，通过这些细胞的感染或通过细胞表面病毒的被动运输（步骤4）。在这个阶段，嗜神经病毒可能通过白细胞运输或作为游离病毒到达大脑，尽管不排除潜伏的原始型病毒的局部转化。第三阶段是临床表现为PML（步骤5）。在免疫重建方面，由于PML的特定治疗或免疫抑制治疗的停止，可能会发生亚临床或临床免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory Syndrome，IRIS）（步骤6）。成功免疫重建后的患者存活表明进入第四阶段，在该阶段重新建立宿主-病毒平衡，并在大脑中产生重排致病病毒的潜伏或持续感染（步骤7）。在一些患者中，脑脊液（CSF）中持续存在病毒的低拷贝数。这些患者中PML复发的风险尚不清楚，但也不容忽视。本图经Elsevier许可，改编自参考文献65。
1) 在第1阶段，非致病性原始型病毒在肾脏产生持续感染，并可能在免疫功能正常个体的其他继发部位可能产生潜伏感染；对于大多数人来说，感染停留在亚临床感染阶段。
2) 第2阶段最常见的是细胞免疫的长期和严重受损，这可使病毒重新激活和NCCR遗传基因重排累积，导致神经致病性JCV原型的出现。该病毒可以在第1阶段或第2阶段进入大脑。
3) 第三阶段是PML的临床表现65。目前明确的PML的诊断标准是严格基于脑组织中存在JCV的证明，或在典型的MRI表现和临床表现的背景下，脑脊液中出现JCV DNA的证明66。
(6) 鉴于免疫重建成功后生存率增加，可以提出第四个阶段，在该阶段重新建立宿主-病毒平衡，并且在一些患者中，继而发生重排的致病病毒的持续感染。事实上，在一些幸存下来的PML患者中，已经观察到在临床稳定后数年内在脑脊液中检测到低拷贝的持续存在的病毒67-68。在这些患者中，PML复发的风险尚不清楚，但仍不可忽略69（图 2）。

流行病学

1、PML的首次临床描述可追溯到1958年，当时在8名血液系统恶性肿瘤患者中进行了描述70。
2、在1958年至1982年的文献中仅有230例病例报道，其中超过60%是与基础的淋巴组织增生性疾病有关71。
3、血液系统恶性肿瘤仍然是一个重要的危险因素，其中慢性淋巴细胞白血病和其他B细胞谱系恶性肿瘤是最常见的。与这些疾病相关的PML通常发生在细胞毒性化疗、干细胞移植、全身照射或靶向单克隆抗体治疗的情况下，但即使是未经治疗的血液系统恶性肿瘤本身也会导致免疫功能障碍，这与PML的风险有关。该患者人群的死亡率仍然很高，在发病2个月内为90%72-74。
4、第一份关于与艾滋病有关的PML的报告发表于1982年75。在HIV相关的PML中看到的临床表型与之前报道的一致，但观察到发病率显著增加。1990-1994年期间的PML发病率比1980-1984年增加了20倍，PML死亡率在1990年代中期达到峰值，为2.76人 /百万人76。在引入cART之前，HIV感染者中报告的PML流行率高达5-8%。中位生存期为6个月，只有9%的患者存活了1年以上77。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①经典型PML：多见于严重免疫缺陷者，表现为进行性多灶性神经功能缺损（如认知障碍、运动/感觉障碍、共济失调、失语等），癫痫发生率20–44%；组织病理三联征为脱髓鞘、细胞核深染少突胶质细胞和奇异星形胶质细胞。②炎症型PML：见于部分免疫重建患者，PML-IRIS为cART或免疫恢复后出现的炎症恶化，伴CD4+T细胞上升或HIV载量下降，可危及生命。③医源性PML：表现取决于
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2021-08-26

1. Padgett, B. L., Walker, D. L., ZuRhein, G. M., Eckroade, R. J. & Dessel, B. H. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1, 1257–1260 (1971).
2. Moens, U. et al. Biology, evolution, and medical importance of polyomaviruses: an update. Infect. Genet. Evol. 54, 18–38 (2017).
3. White, M. K., Gordon, J. & Khalili, K. The rapidly expanding family of human polyomaviruses: recent developments in understanding their life cycle and role in human pathology. PLoS Pathog. 9, e1003206 (2013).
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