原发性醛固酮增多症

1、过去几十年，原醛症一直被认为是少见病，在高血压人群中不到 1％。随着血醛固酮与肾素活性比值（aldosterone to renin ration，ARR）被用作原醛症筛查指标后，相当一部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。

2、对原醛症患病率的估计值范围较广，主要是因为患者人群、筛查方案和诊断标准的差异所致。在一项大型的前瞻性多中心研究中首次观察到原醛症的高发病率（11.2%），该研究旨在在新转诊的高血压患者中诊断 PA³。意大利一项纳入 1672 人的研究⁴和中国一项涉及 1020 人的研究⁵中，将血浆醛固酮浓度高于 10 ng/dl（270 pmol/L）作为阳性筛查部分阳性标准的一部分，结果显示，原发性醛固酮增多症的患病率分别为 5.9% 和 4%。相比之下，澳大利亚的一项涉及纳入 247 人的研究发现，基于血浆醛固酮-肾素比值 ARR＞70 pmol/mU 的标准，原发性醛固酮增多症的患病率为 14%⁶。

3、原发性醛固酮增多症的患病率随着高血压的严重程度增加而增加^7-8。一项对 2012 年之前进行的 39 项成人高血压研究的系统综述表明，原发性醛固酮增多症在基层医疗机构中的患病率在 3.2% 到 12.7% 之间，在高血压转诊中心的患病率则在 1% 到 29.8% 之间⁹。国外报道，在 1、2、3 级高血压患者中，原醛症患病率分别为 1.99％、8.02％和 13.2％¹⁰，难治性高血压患者中患病率更高，约为 17％~23％¹¹。在亚洲普通高血压人群中，其患病率约为 5％¹²。2010 年在全国 11 个省 19 个中心对 1656 例难治性高血压患者进行原醛症筛查，报道其患病率为 7.1％¹³。

4、新近文献报道，原醛症在新诊断高血压中发生率超过 4.0％¹⁴。美国一项研究也发现早期高血压阶段原发性醛固酮增多症的高患病率¹⁵。在高尿钠排泄（>190 mmol/d）的情况下，基于肾素活性被抑制（坐位时<1.0 μg/L/h 或卧位时<0.6 μg/L/h）以及尿醛固酮排泄增多（>12 μg/24 h 或>33 nmol/24 h）等明显生化表现的 1 期高血压患者的原发性醛固酮增多症患病率估计为 15.7%。这些结果与澳大利亚的一项研究中未经治疗的高血压患者发现的 14% 患病率相似⁶。在使用一项新的诊断试验（过夜地塞米松-卡托普利-缬沙坦试验）的前瞻性研究中，30% 的高血压患者患有原发性醛固酮增多症，其中包括 1 期高血压患者占比 21%，2 期高血压患者占比 33% 和 3 期高血压患者占比 39%¹⁶。

大多数流行病学研究显示，本病确诊的中位年龄约为 50-55 岁。然而，在印度的一家医疗机构对 202 名 40 岁以下患有高血压的患者进行的前瞻性测试中，38 人（18.8%）筛查呈阳性，其中 36 人（17.8%）确诊为原发性醛固酮增多症¹⁷。尽管这些患者的年龄较轻（平均年龄 43.9±10.9 岁），但大多数长期患有高血压（中位病程 10.5 年，范围 3.5-18.0 年），这表明原发性醛固酮增多症的筛查往往较晚。

原发性醛固酮增多症的基本病理生理机制涉及醛固酮的自主分泌（即不依赖于肾素），其生化特征为肾素受到抑制而血浆醛固酮浓度不合时宜地升高。单侧或双侧肾上腺内一个或多个病灶导致醛固酮分泌失调，使得血管内容量增加，同时肾素和血管紧张素 II 的表达相应受到抑制。在血管紧张素 II 缺乏的情况下，近端小管对钠（Na⁺）的重吸收减少，导致更多的钠被输送到远端肾单位。在这里，过量的醛固酮与主细胞中的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）相互作用，通过上皮钠通道（epithelial Na⁺ channel，ENaC）增加钠的重吸收。其结果是抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）通过加压素受体 2（vasopressin receptor 2，V2）介导水的重吸收增加以维持正常的渗透压，并增加钾（K⁺）或氢（H⁺）离子的排泄以维持电中性。远端钠的增加和容量重吸收会使血压升高和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）增加，这进一步增加了远端钠的转运，从而形成一个恶性循环，最终可能导致高血压和心血管疾病（见图 1）。

1、钾内向整流通道亚家族 J-5 基因

(1) 在 2011 年，人们发现钾内向整流通道亚家族 J-5（potassium inwardly rectifying channel subfamily J-5，KCNJ5）基因的体细胞突变存在于大量 APA 患者中。

1) KCNJ5 编码 G 蛋白激活的内向整流钾通道（Kir3.4）。这导致钠内流增强、细胞膜去极化和电压依赖性钙通道的激活¹⁸。去极化导致细胞内钙浓度升高并增加参与醛固酮合成的酶的表达。这些突变导致醛固酮分泌的组成型激活、肾上腺球状带增殖并可能导致细胞增殖¹⁸。这最终导致了 APA 的发展。

2) Azizan 等人发现 41% 的 APA 在 KCNJ5 钾通道选择性过滤器区域中有突变¹⁹，具有 KCNJ5 突变的受试者的血浆醛固酮水平对直立姿势无反应¹⁹。这与血压正常的受试者、IHA 患者和没有这些突变的 APA 患者组形成对比。因为直立姿势激活 RAAS，醛固酮反应被认为在后三种情况下对 Ang II 敏感。

3) Boulkroun 等发现体细胞 KCNJ5 突变是 APA 特有的，34% 的患者具有其中一种突变²⁰。KCNJ5 突变的受试者更年轻，更有可能是女性并且醛固酮水平更高。在 IHA 患者或产生皮质醇的腺瘤患者中未发现生殖系突变。

(2) 在家族性原醛症中发现了一个 KCNJ5 的不同突变（T158A），受影响的家庭成员出现严重高血压、明显的醛固酮增多症和大量双侧肾上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia，BAH）。双侧肾上腺切除术治愈了高血压¹⁸。这被称为家族性醛固酮增多症 3 型（familial hyperaldosteronism type 3，FH-III）。

2、弱向内整流 K⁺通道中 P 域的串联相关酸敏感钾通道基因

双孔结构域钾通道（two-pore-domain potassium channel，K2p）家族是由 KCNK 基因家族编码的广泛分布的一组通道蛋白。弱向内整流 K+通道中 P 域的串联相关酸敏感钾通道基因（tandem of p-domains in a weakly inward rectifying K+channel related acid sensitive K，TASK）-1 和 TASK-3 亚基在球状带细胞中大量表达²¹。这些通道产生 K⁺流的背景或泄漏，并有助于将负静息膜电位和球状带细胞的兴奋性维持在大约-70 mV²²。在大鼠中，TASK-1（KCNK 3）和 TASK-3（KCNK 9）通道被 AT₁ 受体激活所抑制，导致细胞膜去极化，细胞内游离钙浓度升高，醛固酮生成增加。在小鼠和人类的肾上腺中也发现了丰富的 TASK-1 信使核苷核酸（ribonucleic acid，RNA）²³。因此 TASK 通道对于在正常生理条件下限制球状带中醛固酮的产生是必要的。

3、Cry 蛋白

Cry 蛋白是一种抑制因子，已证明其可以下调几种生物钟基因的转录²⁴。Cry 基因失活导致这些小鼠肾上腺球状带区的 IV 型 3β-羟基类固醇脱氢酶（type IV 3β hydroxyl-steroid dehydrogenase，Hsd3b6）失调。HSD3β 酶活性增强导致醛固酮产生增加和肾素抑制，表明有自主醛固酮增多症。当暴露于高盐饮食时，突变小鼠具有非杓型表型并发展为高血压。这种高血压小鼠模型类似于 IHA²⁵。人类中类似的酶是 HSD3β1，且在球状带中也有选择性表达。导致 HSD3β1 活性增加的基因多态性可能导致部分人类受试者发生高血压，特别是那些对盐敏感且非杓型的人²⁶。