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高免疫球蛋白M综合征

文献评审 2022-09-06·最新修订 2022-10-18

李光韬审核专家
风湿科北京大学第一医院

基础知识

定义

高免疫球蛋白 M 综合征（Hyper Immunoglobulin M syndrome，HIGM）是一种罕见的原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disorder，PID），其特征是血清免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）、IgA、IgE 水平偏低或缺失，血清 IgM 水平正常或升高。各种 X 连锁和常染色体隐性/显性突变是 HIGM 的基础病因。由于潜在遗传缺陷，HIGM 患者有多种临床表现，包括肺部和胃肠道并发症、自身免疫性疾病、血液学异常、淋巴增生和恶性肿瘤。HIGM 也称为免疫球蛋白类别转换重组（immunoglobulin class switch recombination，Ig-CSR）缺陷。

病因

各种 X 连锁和常染色体隐性/显性突变是 HIGM 的基础病因。

1、分化决定族抗原（Cluster of Differentiation，CD）40L 突变

在既往研究中，CD40L 突变引起的 X 连锁高免疫球蛋白综合征（X-linked Hyper-IgM syndrome，X-HIGM）是最常见的 HIGM，约占全部病例的 65%-70%^1-2。常染色体隐性遗传 HIGM 综合征的病例比较罕见。

2、其他突变

已知除 B 细胞信号传导基因的 CD40L 突变外，Ig-CSR、体细胞高频突变（Somatic Hyper Mutation，SHM）和脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）修复机制也与 HIGM 表型表达有关，包括 CD40L、CD40、核因子-κB 必需调节器（nuclear factor-kappa-B essential modulator，NEMO/IKKγ）、B 细胞κ轻链基因促动子抑制剂α（inhibitor of kappa light chain gene enhancer in B cells， alpha，IκBα）、核因子κB 亚基 1（nuclear factor kappa-B subunit 1，NKFB1）、活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AICDA）、尿嘧啶 DNA 糖基化酶（uracil-DNA glycosylase，UNG）、共济失调毛细血管扩张突变（ataxia telangiectasia mutated，ATM）、减数分裂后分离增加 2（post meiotic segregation increased 2，PMS2）、MutS 同系物 6（MutS Homolog 6， MSH6）、MutS 同系物 2（MutS Homolog 2，MSH2）、INO80、编码 Nibrin/Nijmegen 断裂综合征 1（Nibrin/Nijmegen breakage syndrome 1，NBS1/NBN）的基因、减数分裂重组 11 样蛋白 A（meiotic recombination 11-Like Protein A，MRE11）、重组激活基因 2（recombination activating gene 2，RAG2）、磷脂酰肌醇 3 激酶催化δ基因（phosphatidylinositol 3-kinase catalytic delta，PIK3CD）、磷脂酰肌醇3激酶调节亚基 1α（phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit 1 alpha，PIK3R1）、肿瘤坏死因子受体超家族成员 13B（tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B ，TACI/TNFRSF13B）、诱导型 T 细胞共刺激因子（inducible T-cell costimulator，ICOS）、CD19、B 细胞活化因子受体（B cell-activating factor receptor，BAFF-R/TNFRSF13C）、LPS 反应性米色锚样蛋白（LPS Responsive Beige-Like Anchor Protein，LRBA）、磷脂酶 Cγ-2（phospholipase C gamma-2，PLCG2）、Bruton 酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）和信号淋巴细胞活化分子相关蛋白（signaling lymphocyte activation molecule-associated protein，SAP）^3-9。

发病机制

目前，已知 CD4⁺T 细胞和抗原呈递细胞（antigen presenting cells，APC）之间 CD40L-CD40 的相互作用缺陷是 HIGM 综合征的基础发病机制。

除 CD40 和 CD40L 基因突变外，HIGM 综合征还可能是上述有关信号通路和 DNA 修复机制的基因突变所致^4,6,10-17（图 1）。

HIGM 表型中受累基因的突变特点

（1）CD40L-CD40 相互作用是 B 细胞刺激 CSR 和 SHM 导致产生各种 Ig 同种型的第一步^18-20。

（2）各类型 HIGM 综合征的特征是 CSR 缺陷导致的转换免疫球蛋白血清水平显著降低以及血清 IgM 水平正常或升高²¹。

（3）HIGM 患者的同种型转换记忆 B 细胞数减少，而总 B 细胞数正常²²。

（4）除 PMS2 缺陷、共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，A-T）和 UNG 缺陷患者以及 AICDA 常染色体显性突变患者有完整的 SHM 外，其余 HIGM 患者均存在 CSR 和 SHM 缺陷^4,16,23-24。

HIGM 表型中受累基因的突变特征

（1）CD40L 和 CD40 基因突变

1）CD40L 基因

最常见的 HIGM 类型是 X 连锁 CD40L 缺陷，占全部病例的 65%-70%，且患者均为男性^20,25。

①组成

CD40L 基因位于 X 染色体^26-27，编码肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族成员 CD40L（CD154），由胞内、跨膜和胞外 3 个功能域组成²⁸。

②突变类型

在 X-HIGM 患者中，已报道了 100 多种独特突变，包括单氨基酸替换、截断、框内或框外缺失、无义、错义、插入和剪接位点突变。这些突变主要影响细胞外结构域，导致 CD40L 几何折叠缺陷或阻止 CD40L /CD40 结合^5,29-33。还确定了 CD40L 基因启动子区的异常³⁴与 X-HIGM 有关¹。

③免疫功能

CD40L 缺陷时缺陷的 T 细胞共刺激导致合并 T 细胞（细胞）和 B 细胞（体液）免疫缺陷^20,35。

2）CD40 基因

CD40 缺陷是 HIGM 综合征的常染色体隐性综合征之一^35-36。

①功能

CD40 是 CD40L 的独特受体，是 TNF 受体家族的成员，在 APC（B 细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）上表达。

②突变类型

已报道的编码 CD40 基因的双等位基因突变，包括细胞外富含半胱氨酸结构域的高度保守区域的单个氨基酸改变，外显子 4 的 6bp 缺失和导致外显子 5 跳读的隐蔽剪接位点^14,37。因此，和 JMF 全球报告表示³⁸，许多 CD40 缺失患者漏报。

③免疫功能

与 CD40L 缺陷相似，CD40 缺陷也会导致联合免疫缺陷。

（2）AICDA 和 UNG 突变

B 细胞固有缺陷包括 AIDA 和 UNG 基因缺陷，构成了另外两种常染色体隐性类型 HIGM 综合征。AID 和 UNG 酶在 CSR 和 SHM 过程至关重要^19,39。

1）类别转换重组过程

CSR 过程中，AID 通过脱氨脱氧胞嘧啶在免疫球蛋白重链基因的转换区生成脱氧尿嘧啶⁴⁰，之后，作为 Ig 同种型转换过程中生成双链断裂的一部分，UNG 从 DNA 中去除脱氧尿嘧啶，启动 DNA 修复通路^41-42。

2）突变类型

①AICDA 是编码 AID 的基因，目前认为氨基酸替换、过早终止密码子和主要位于外显子 3 的缺失是 AICDA 的同种型合子突变，导致常染色体隐性 HIGM 同时影响 CSR 和 SHM^11,15。

②最近有报道称，AICDA 的 C 端有杂合突变是 HIGM 综合征的常染色体显性类型，有完整的 SHM²⁴。

③还有报道称，两个移码变异的复合杂合突变、外显子 2 的纯合移码和 UNG 基因的纯合氨基酸替换（F251S）均影响糖化酶结构域，是导致 HIGM 的突变因素¹⁶。

3）免疫功能

UNG 缺陷患者和 AID 缺陷患者一样，CD19⁺B 细胞、CD27⁺记忆 B 细胞的数量正常，T 细胞免疫力正常²¹。

（3）PI3KR1 和 PI3KCD 基因突变

1）功能与组成

PI3K 是参与细胞功能如细胞生长、增殖、分化和存活的酶家族。1 类 PI3K 酶在白细胞中表达，由一个催化亚基和一个调节亚基组成。CD40/CD40L 相互作用直接或通过 GTP 酶 RAC 激活 PI3K，从而使增加活性氧的生成量并控制 CD40 的表达⁴³。

2）突变类型

最近有报道称，编码 p110-δ催化（主要影响 C2 和激酶结构域）和 p85-α调节（仅影响 ISH2 结构域）亚基的杂合功能增加突变与 HIGM 表型有关，这两个亚基分别负责活化 PI3K-δ综合征（activated PI3K-delta syndrome，APDS）和 SHORT 综合征^5,44-51。

（4）NEMO 和 IKBA 突变

1）功能

IκB 复合物调节亚基 NEMO 进行磷酸化，使 NF-κB 核转位进行下游 CD40/CD40L 信号传导和 PI3K 活化，从而实现 IκB 激酶（IκB kinase，IKK）复合物（由 2 个催化蛋白 IKKα 和 IKKβ 组成）的蛋白酶体降解⁵²。

2）突变类型

NEMO 和 IKBA 基因突变可导致 NF-FB 信号缺陷，影响活化 B 细胞中 CSR 所需的蛋白质谱表达的表观遗传控制⁵³。

①X 连锁

研究人员认为，X 连锁少汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷（Ectodermal Dysplasia with Immunodeficiency，EDA-ID）是由 NEMO/IKKγ基因突变引起的 HIGM 相关综合征。NEMO 基因是 X 连锁，而 EDA-ID 也只累及男性。

②基因 C 末端点突变

据报道，基因 C 末端部分的点突变是累及患者的主要突变，点突变导致抗体转换所需的多种酶如 AID 和 UNG 出现表达异常^35,54-57。

③常染色体显性突变

IkBa/IκBα的常染色体显性突变是 CD40 下游信号传导过程中的另一个重要因素，其在少数 HIGM 表型患者中有报道^58-60。IKKγ和 IκBα的突变均阻断 NF-κB 释放到细胞核，干扰 NF-κB 和下游 CD40 信号传导。因此，有常染色体显性 IκBα突变的患者与有 NEMO 突变的 EDA-ID 患者相似³²。

（5）DNA 修复基因突变

1）PMS2、MSH2、MSH6 和 INO80 是错配修复机制的组成部分，与 CSR 诱导的转换区域双链 DNA 断裂和转换连接的发育异常有关^4,9。

2）MRE11 和 NBN 基因编码的蛋白质在 CSR 期间构成检测和招募 DNA 修复机制的复合物，并激活 ATM 蛋白。

3）Nijmegen 断裂综合征（Nijmegen breakage syndrome，NBS）是一种常染色体隐性不稳定综合征伴有免疫缺陷，主要是由于截短的 5 碱基对（bp）缺失所致。

4）HIGM 偶尔会引发体液和神经退行性疾病。在过去十年间，在 A-T 病例中，Ig-CSR 缺陷是在神经症状出现之前提出^6,61-63。在之前于 2017 年进行的研究中，发现 21.2%的 AT 患者有 Ig-CSR 缺陷⁶⁴。

（6）其他突变

其他尚未确定的基因也可能是 HIGM 综合征的基础病因^7,33,65-66。

1）在某些抗体缺乏的疾病中可以观察到 HIGM 表型，包括 X 连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia，XLA）的 BTK 基因突变和与 X 连锁的淋巴增生（X-linked lympho-proliferative，XLP）疾病有关的 SAP/SH2D1A 基因突变^33,65,67-68。

2）推测其余 IgM 水平升高且未发生影响上述基因突变的患者，可能属于 TNFRSF13B、TNFRSF13C、ICOS、CD19、LRBA、NFKB、VAV1 和 PLCG2 基因突变的普通变异性免疫缺陷（common variable immunodeficiency，CVID）患者，这些基因功能失调的 CSR 和 SHM 造成 B 细胞成熟缺陷，从而导致血清 IgM 水平升高。

流行病学

世界各地不同种族 HIGM 的患病率不同。

1、全球范围内，各类型 HIGM 患者占 PID 患者总数的 0.3%~2.9%。

（1）2014 年，Jeffrey Modell 基金会（Jeffrey Modell Foundation，JMF）发布的一份关于 PID 的多中心报告显示：约 880 例患者同时患 HIGM（在37532 抗体缺陷患者占 2.3%，在77193 例 PID 患者占 1.2%）。在这份报告中，CD40L 缺陷是全世界第 28 种常见的 PID 类型（372 例，占全部 HIGM 患者的 42.2%，272 例来自美国）。值得注意的是，与胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）缺陷（共 81 例，71 例来自美国）相比，CD40 缺陷（共 92 例，71 例来自美国）在遗传缺陷中更常见，然而尚无大多数 CD40 缺陷患者相关的详细报道³⁸。

（2）欧洲免疫缺陷学会（European Society for Immune Deficiency，ESID）发布的一项针对 7430 例 PID 患者的研究表明，3.08%的患者存在 CSR 缺陷，其中 CD40L 缺陷最常见，患病率为 1.16%⁶⁹。

2、X-HIGM 患病率

目前 X-HIGM 患病率的人种和种族相关研究数据不足。

（1）根据美国 X-HIGM 登记处的数据，1984-1993 年间，活产儿的 X-HIGM 患病率约为 1/1000000²⁹。据估计，男性 CD40L 缺陷的发病率为 2/1000000²⁹。美国 X-HIGM 登记处报告了 75 例患者的人种背景，其中 52 例患者是白人，12 例是黑人，9 例是亚裔，1 例是黑人和亚裔，1 例是白人和亚裔²⁹。

（2）根据西班牙国家登记处的数据，活产儿各类型 HIGM 的患病率为 1/20000000，其中 X-HIGM 约占全部病例的 65%-70%⁷⁰。

3、AICDA 缺陷发生率

虽然 AICDA 缺陷发生率的可用数据较少，但据估计，发病率小于 1:1000000⁷¹。

诊断

诊断要点：1、临床表现（详见表 1）：①感染：X-HIGM（CD40L/CD40缺陷）以反复鼻窦/肺部感染（肺炎81%、URTI 49%）、机会性感染（耶氏肺孢子菌、隐孢子虫、CMV、白色念珠菌）及慢性腹泻为特征；机会感染风险较低；APDS伴呼吸道/胃肠感染及EBV/CMV易感。②自身免疫：常见于AID（25%）、NEMO（23%）、CD40L（20%）缺陷，表现如溶血性贫血、IBD、关节炎等。③

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-09-06

1. N. Qamar, R.L. Fuleihan, The hyper IgMsyndromes, Clinical reviews in allergy & immunology, 46 (2014) 120-130.

2. R. Fuleihan, N. Ramesh, R. Loh, et al, Defective expression of the CD40 ligand in X chromosome-linked immunoglobulin deficiency with normal or elevated IgM, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 90 (1993) 2170-2173.

3. L.D. Notarangelo, M. Duse, A.G. Ugazio, Immunodeficiency with hyper-IgM(HIM), Immunodeficiency reviews, 3 (1992) 101-121.

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