肥厚型心肌病

1、肌小节是心肌纤维的基本单位，其成分包括粗肌丝、细肌丝、Z 线、M 线等。编码心脏肌小节蛋白（或肌小节相关结构）的 8 个或更多基因中的 1 个变异，就与引起左室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）有关，这是 HCM 的必要条件。目前分子遗传学研究证实 40％~60％为编码肌小节结构蛋白的基因突变，已发现多个致病基因与 HCM 相关（表 1）。

2、编码粗肌丝相关的 β-肌球蛋白重链基因（β-myosin heavy chain，MYH7）和心脏型肌球蛋白结合蛋白 C 基因（myosin binding protein C，MYBPC3）是 HCM 最主要的致病基因，约各占 HCM 的 15%～30%。而其他基因（TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3、ACTC1）各占小部分比例（1%~5%）。现约 7% 的 HCM 患者存在多基因或复合突变^2-4，发病可能较单基因突变者更早，临床表现更重，预后更差。

3、基因变异可以通过改变氨基酸序列，即显性负效应（毒肽效应），产生具有生物学功能缺陷的蛋白；基因变异也可以通过降低编码蛋白的表达水平（单倍型剂量不足），使正常蛋白合成不足，最终造成肌小节或肌小节相关蛋白结构或功能异常，如 Ca²⁺敏感性增加、ATP 酶活性异常、肌球-肌动蛋白相互作用或肌小节装配发生改变等，使得心肌收缩异常、舒张功能受损、能量消耗增加，进而引起心肌压力感受及应答通路异常，诱发心肌细胞的组织学和形态学变化，导致心肌细胞肥大、排列紊乱、间质纤维化、心肌重塑等^1,5。

4、异常的肌小节蛋白可能不是造成 HCM 患者所有临床特征的唯一原因。多种疾病特征，包括引起小血管缺血的异常壁内冠状动脉、二尖瓣瓣叶过长和先天性二尖瓣瓣下装置异常，这些都是广泛认可的 HCM 表型的组成部分，但似乎与肌小节变异无已知的直接相关性。

虽然 HCM 被传统观点认为是单基因疾病，但是，HCM 的最终临床表型是基因型、修饰因子以及环境条件等多种因素共同作用的结果。相同的基因变异因个体的基因表现度和外显率不同，以及遗传背景、表观修饰、生活方式或其他暴露因素的差异可呈现不同的临床表型^1,5。部分 HCM 病因及发病机制尚不明确，对其相关的探索仍在不断进行之中。

1、约 75% 的 HCM 患者在静息或激发时出现 LVOTO¹⁵。LVOTO 有两种主要机制：

(1) 室间隔肥厚致左室流出道（left ventricular outflow tract，LVOT）变窄，导致血流向量异常，使二尖瓣瓣叶向前动态移位；

(2) 二尖瓣及其装置的解剖学改变，包括瓣叶过长以及乳头肌和二尖瓣装置的前移，这使得瓣膜更容易受到异常血流向量的影响。因此，出现二尖瓣瓣叶收缩期前向运动，导致 LVOTO、室腔内高压和瓣叶接合不良导致的 MR^16-19。通过引起左心室（left ventricular，LV）收缩压升高，LVOTO 还可能加剧左室肥厚、心肌缺血和心室舒张期延长。LVOTO 与心搏量减低、心力衰竭（heart failure，HF）风险增加和生存率较差相关^20-21。

2、LVOT 峰值压差

(1) LVOT 峰值压差≥30 mmHg 被认为是梗阻，静息或激发时压差≥50 mmHg 通常被认为是药物难治性患者接受室间隔减容治疗（septal reduction therapy，SRT）的阈值。

(2) HCM 患者的 LVOTO 是动态变化的，对心室负荷和心肌收缩力的变化较为敏感。心肌收缩力增加、前负荷降低或后负荷降低都会使 LVOT 的压差增大。上述条件即使产生微小变化也能被察觉，即使是细微变化也会导致 LVOT 的压差和梗阻情况产生较大的变化²²。

(3) 心率、血压、容量状态、活动、药物、食物和酒精摄入，甚至是平静呼吸都会使 LVOT 的压差产生自发性变化^23-24。

1、室腔内高压导致的心室负荷改变、心室收缩及舒张的失衡以及细胞内钙离子再摄取异常导致的失活延迟，是 HCM 的常见异常，会导致舒张功能不全^25-27。心室壁顺应性降低可由心肌肥厚、缺血和替代性或间质纤维化引起。肥厚的严重程度也显著影响了心室腔大小和每搏输出量。收缩期—舒张期耦联改变和心肌细胞能量受损也是 HCM 运动能力下降的原因，其对预后的影响与 LVOTO 无关^26,28-29。

2、在不存在 LVOTO 的情况下，舒张功能不全可能导致运动不耐受或 HF 症状的出现。随着心室的心肌舒张功能减弱，心室充盈对心房收缩的依赖性可能增加，导致一些患者对房颤（atrial fibrillation，AF）或类似心律失常的耐受性变差。

1、二尖瓣反流可能继发于 LVOTO 或原发性瓣叶异常，并导致呼吸困难症状。在 LVOTO 引起的 MR 中，二尖瓣收缩期前向活动（systolic anterior motion，SAM）导致瓣叶接合不良，射流主要在收缩期中后期，方向为后方或侧方³⁰。梗阻性肥厚型心肌病中 MR 的后向射流与二尖瓣 SAM 有关，中央和前向射流也可能由二尖瓣 SAM 导致（即，这些射流不能可靠地预测原发性二尖瓣异常），因此，在 HCM 的室间隔切除术中，使用术前经胸超声心动图（transthoracic echocardiogram，TTE）上的 MR 喷流方向来指导决定是否同时进行二尖瓣手术是必要的。

2、影响 LVOTO 严重程度的因素也可能影响 MR 的程度。因此，如果不激发二尖瓣的 LVOTO 和 SAM，MR 可能不明显。二尖瓣及其装置的原发性异常也很常见，包括瓣叶过长、乳头肌插入异常、乳头肌前移等^31-33。

1、HCM 患者易于出现心肌缺血，这是由于心肌氧供需失衡所致。心肌肥厚、微血管功能障碍伴冠状动脉血流储备受损、心室壁内小动脉管壁增厚及血管分布密度减低是 HCM 常见的表现^34-35。这些异常会因收缩功能亢进和 LVOTO 时的腔内高压而出现恶化^36-37。即使不存在心外膜冠脉狭窄，也会出现冠状动脉血流储备不足的情况，但如果同时存在严重的冠状动脉粥样硬化，则会加剧这种供需失衡，并由此引发不良预后³⁸。

2、心肌缺血的存在可能导致心肌梗死，在 CMR 成像上可表现为晚期钆增强（late gadolinium enhancement，LGE）³⁹。心尖部心肌缺血和梗死（伴或不伴心室中段梗阻）可能是导致形成左心室（left ventricular，LV）动脉瘤的机制之一，而 LV 动脉瘤会增加患者出现 HF 和室性心律失常的风险^40-41。心肌桥是一种先天性异常，覆盖心肌的心外膜冠状动脉在收缩期受到压迫，并可持续至舒张期，可能会影响血流，是引发少数患者心肌缺血的罕见原因^42-46。

HCM 患者可能会出现自主神经功能障碍，表现为心率恢复障碍和非正常血管扩张^47-50。HCM 自主神经功能不全的患病率尚未明确，但据研究描述，约有 25% 的患者存在对运动的异常血压反应^48-50。对运动的异常血压反应，定义为收缩压未能升高 20 mmHg 以上，或运动期间收缩压较峰值下降>20 mmHg，这与患者的不良预后相关。

这种分型有利于指导患者治疗方案的选择，是目前临床最常用的分型方法。

1、梗阻性肥厚型心肌病（梗阻性 HCM）

(1) 异常肥厚心肌突入左心室腔，造成血流通道阻塞，并在其上下方产生左心室流出道压力阶差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）。根据 LVOTG 的变化情况分为静息梗阻性和隐匿梗阻性：

1) 静息梗阻性

静息时 LVOTG 峰值≥30 mmHg；

2) 隐匿梗阻性

静息时 LVOTG 峰值<30 mmHg 而激发后 LVOTG 峰值≥30 mmHg ⁵¹。

(2) 心肌肥厚累及右心室时，静息时右心室流出道压力阶差峰值≥16 mmHg 诊断为右心室流出道梗阻⁵²。

(3) 另外，约 3％的患者表现为左心室中部梗阻性 HCM，可能无左心室流出道梗阻，也无收缩期 SAM 征象。有研究认为这类患者的临床表现及预后与梗阻性 HCM 相同，甚至更差⁵³。

2、非梗阻性肥厚型心肌病（非梗阻性 HCM）

静息时或激发后 LVOTG 峰值均<30 mmHg。

分为家族性 HCM 和散发性 HCM。家族性 HCM 是指除先证者外，三代直系亲属中有一个或以上成员被确诊为 HCM，或存在与先证者相同的基因变异，伴或不伴有心电图及超声心动图异常。否则为散发性 HCM。

1、左心室基底部肥厚（心室间隔肥厚）：临床最常见，主要累及室间隔基底部。

2、左心室中部肥厚：部分累及室间隔中部，表现为左心室中部乳头肌水平的室间隔肥厚⁵⁴。

3、心尖部肥厚：主要累及左心室乳头肌水平以下心尖部，通常不伴 LVOTG 升高。

4、左心室壁弥漫性肥厚：少数患者表现为左心室壁弥漫性增厚。

5、双心室壁肥厚：除左心室壁肥厚外，还有右心室壁肥厚（右心室游离壁厚度>5 mm）⁵²。

6、孤立性乳头肌肥厚：主要特点是乳头肌肥厚，其余左心室节段不受影响⁵⁵。

1、LVOT 梗阻；

2、左心室中部梗阻；

3、左心室心尖部梗阻（心尖闭塞）；

4、少见有右心室流出道梗阻或双心室流出道梗阻 HCM。