内分泌副肿瘤综合征

（1）高钙血症

1）尽管异位甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）或 1-25 二羟基（OH₂）维生素 D3 的分泌与恶性肿瘤体液性高钙血症（humoral hypercalcaemia of malignancy，HHM）有关，但在大多数情况下（>80%），HHM 是由甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的分泌所致^25-26。

2）甲状旁腺激素由 84 个氨基酸组成，而 PTHrP 由 139-173 个氨基酸组成；尽管它们的 C 端部分不同，但二者 N 端的前 13 个氨基酸是相同的^25-26。PTHrP 折叠成一种可以与 PTH 受体结合的构型，而它也可以与其他受体结合，通过结合这些受体，PTHrP 可发挥与 PTH 不同的作用²⁶。PTHrP 可作用于骨骼以外的组织，包括皮肤、垂体前叶和乳腺，并会比 PTH 升高引起更为广泛的症状，尽管二者引起的症状会有一些重叠²⁷。PTHrP 可由四种不同的选择性剪接 RNA 信使转录本生成，并且已知至少存在两种多肽亚型。有研究认为启动子的去甲基化可能是其异常基因表达的机制²⁸。

3）PTHrP 相关高钙血症最常发生于鳞状细胞肿瘤和小细胞肺癌中²⁹，但也可见于包括胃肠道 NET 在内的内分泌肿瘤中^25-26。在两种肺鳞状细胞癌异种移植造成高钙血症的模型中，抑制自分泌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号已被证实能够降低血浆 PTHrP 和血浆总钙浓度³⁰。双调蛋白结合刺激 EGFR 可导致鳞状细胞癌中 PTHrP 基因高水平表达³¹。这是非内分泌肿瘤引起高钙血症的一种可能机制。乳腺和睾丸恶性肿瘤，以及某些血液系统恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，可以通过这种机制引起高钙血症^25,32-33。

4）一些其他恶性肿瘤也可能引起 PTHrP 相关高钙血症，可见于胃肠道 NET、嗜铬细胞瘤和类癌中^3,34-36。。有报道由恶性结直肠肿瘤引起的 PTHrP 介导高钙血症。大多数患者是患有晚期转移癌和严重高钙血症的中年男性（62%的患者血钙＞14 mg/dL，3.5 mmol/L），并且死亡率很高，中位生存期很短³⁷。胰腺 NET 最初被认为是一组相对较常伴发异位 PTHrP 分泌的肿瘤，但有研究发现，在胰腺 NET 中，异位 PTHrP 分泌是一种相对罕见的情况³⁸。

5）极少数情况下，高钙血症还可能由异位 1,25-二羟基（OH₂）维生素 D 分泌或异位 PTH 分泌所致，其中前者尤其可能发生于某些血液系统恶性肿瘤（淋巴瘤）和 NET 中^25-26。HHM 的另一种发病机制可能是由粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）所介导，这是由于长期暴露于 G-CSF 会刺激破骨细胞进行骨吸收和/或导致破骨细胞祖细胞增加³⁹。巨噬细胞炎性蛋白 1a（macrophage inflammatory protein 1a，MIP-1a）的过度分泌也在 1 例同时分泌 PTHrP 和 MIP-1α的骨髓瘤病例中有所提及⁴⁰ 。由真性异位甲状旁腺激素（PTH）分泌引起的高钙血症非常罕见。有报道称包括多名内分泌肿瘤和 NET 患者在内的 32 名患有不同组织起源肿瘤的患者（7 名起源于头颈部，8 名起源于胸部，11 名为胃肠道-骨盆肿瘤，5 名为妇科肿瘤），其高钙血症是继发于 PTH 分泌⁴¹。

（2）抗利尿激素分泌异常综合征

1）SIADH 最常见于小细胞性肿瘤（small cell lung cancer，SCLC），尽管它也可以由大细胞性肿瘤（large cell lung cancer，LCLC）引起^14,42-43。SIADH 也可见于 2-4%的小细胞肺癌以外的肿瘤患者中，包括前列腺癌、乳腺癌、肾上腺癌和肺类癌等患者^14,42-43。在小细胞肺癌中，SIADH 与更高的中枢神经系统转移倾向、更差的化疗治疗效果和更为晚期的癌症分期相关¹⁴。

2）在相关肿瘤中发现了抗利尿激素（anti-diuretic hormone，ADH，又称血管加压素[vasopressin，VP]）及其附近分泌的催产素的异常行为，这些异常行为也与肿瘤生长有关，表现为自分泌和旁分泌信号活动⁴⁴。SIADH 与肿瘤细胞异位生成 ADH 相关也已被体外研究所证实，研究发现，在从 SIADH 患者体内切除的肿瘤中发现了高浓度的免疫反应性 ADH¹⁴。Northern 印迹杂交（Northern blot）和 S1 核酸酶分析（S1-nuclease analysis）表明，在小细胞肺癌合并低钠血症患者的肿瘤组织和肿瘤细胞系中有 ADH mRNA 生成。同样，通过对抗利尿活性进行放射免疫分析和生物活性检测，也在小细胞肺癌肿瘤组织中检测到了 ADH。对能够生成 ADH 的小细胞肺癌进行组织培养表明，ADH 仅存在于部分肿瘤细胞中。而肿瘤体积明显缩小的患者中仍然存在持续性 SIADH 这一发现，也进一步支持了 ADH 仅生成于部分特定细胞这一论断⁴⁵。

（3）库欣综合征

1）异位 ACTH 综合征是由非垂体起源的肿瘤中 POMC 基因产物异常表达引起，而这是该基因的垂体特异性启动子异位激活的结果。启动子区域 CpG 岛的甲基化可以使某些基因沉默。通过使用亚硫酸氢盐测序技术，Ye 等人在 5 份切除自异位 ACTH 综合征患者的胸腺类癌肿瘤标本中发现了 POMC 基因在启动子区域的低甲基化，并且认为这种低甲基化与 POMC 基因的过度表达和异位 ACTH 综合征相关⁴⁶。副肿瘤性 CS 继发于肿瘤分泌 ACTH，或极少数情况下继发于肿瘤分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin-releasing hormone，CRH）^47-48。

2）在极少数情况下，PN-CS 还可由起源于卵巢或前列腺的 NE 细胞引起⁴⁹。前列腺小细胞癌（small cell carcinoma，SCC）是一种相对少见的疾病，但在该肿瘤的患者中也有极少数会表现出符合 CS 的症状⁵⁰。当被诊断为前列腺腺癌并已发生转移，且对特异性治疗耐药的患者出现相应的实验室检查特征时，医生可能会怀疑由 SCC 引起 PN-CS 的可能；而这种情况下患者的前列腺特异性抗原水平通常正常。与 CS 相关的异位 ACTH 分泌在极少数情况下也可能由胰腺腺泡细胞癌（pancreatic acinar cell carcinoma，ACC）和胰母细胞瘤引起，这两类肿瘤都是罕见的肿瘤类型，其形态学特征有时与 pNET 有所重叠⁵¹。

（4）PNS 低血糖

1）肿瘤相关性低血糖，或称副肿瘤性低血糖很少发生，通常由可以生成胰岛素的非胰岛细胞肿瘤，或者可以分泌某种能够通过非胰岛素介导机制诱发低血糖的物质的肿瘤引起⁵²。然而，大多数肿瘤相关性低血糖并非是由胰岛素的过量分泌所致，而是继发于肿瘤分泌能够引起机体以不同的机制对血糖进行消耗利用的肽类物质的结果，这些多肽包括胰岛素样生长因子 2（insulin-like growth factor 2，IGF2）前体、IGF 1 和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）^3,52。

2）此外还可能发生继发于胰岛素受体自身抗体生成的肿瘤自身免疫性低血糖，而在体积较大的侵袭性肿瘤的患者中，伴有葡萄糖消耗的过重的肿瘤负荷、巨大肿瘤肝脏浸润，以及肿瘤造成的垂体或肾上腺的破坏可能是引起副肿瘤性低血糖的其他机制⁵²。

3）有报道 ⁶⁸ Ga-DOTANOC 显像阳性且体外胰岛素免疫反应性阳性的肾细胞癌异位分泌胰岛素的病例⁵³，以及能够分泌胰岛素的具有神经内分泌起源和卵黄起源成分的混合性卵巢肿瘤，其胰岛素异位分泌导致了副肿瘤性低血糖⁵⁴。

（5）肢端肥大症

1）自生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）发现以来，人们越来越认识到大多数非由垂体 GH 腺瘤引起的肢端肥大症实际是与 GHRH 有关，因为这种肽可以在多种非垂体组织中合成和表达^23,55。

2）能够分泌 GHRH 的肿瘤主要为 NET，通常分化程度较高并主要起源于胰腺或支气管，约占所有异位肢端肥大症的 2/3^24,56-57。这些能够分泌 GHRH 的肿瘤通常体积较大且易于定位，而垂体成像可能正常或增大并且难以进行解读，尤其是在多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia type-1，MEN1）病例中。

3）目前已有由来源于十二指肠⁵⁸和肝脏⁵⁹的 NET，以及由 MEN1 中的胰腺肿瘤^60-62引起异位肢端肥大症的相应单个病例报告。下丘脑肿瘤，包括错构瘤、迷离瘤、神经胶质瘤和神经节细胞瘤，也可能生成过量的 GHRH，从而引起肢端肥大症⁶³。

（1）异位肾素分泌

能够异位生成肾素的肿瘤非常罕见，其中大部分是能够引起高血压 PNS 的 NET（副神经节瘤和类癌）以及 SCLC⁶⁴。其他能够分泌肾素的肿瘤还包括极为罕见的能够异位分泌肾素的促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（desmoplastic round cell tumours，DSRCT）⁶⁵。也有研究报道过能够分泌肾素的肾癌或肺癌⁶⁶。

（2）异位β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotrophin，bhCG）生成

在极少数情况下，bhCG 的分泌还可源于肾透明细胞肿瘤⁶⁷或肝癌⁶⁸。在多种正常组织中也发现了 bhCG 样蛋白，并且有证据表明 ahCG 亚单位可能对于肿瘤细胞的生长具有旁分泌作用⁶⁹；bhCG 在 SCLCs 中也可能发挥着生长因子的作用⁷⁰。

（3）其他种类的垂体激素异位分泌

继发于小细胞肺癌的催乳素异位分泌已有报道⁷¹。此外 Simsir 等也报道了一例继发于生长抑素受体闪烁扫描（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）阳性的子宫低度恶性间叶性肿瘤的高泌乳素血症⁷²。在成功切除肿瘤后，该患者的先前对多巴胺激动剂治疗无效的高泌乳素血症得以消退，但肿瘤组织的泌乳素免疫组化结果呈阴性⁷²。异位 TSH 分泌的个案报告在文献中也有提及；异位分泌 TSH 的垂体腺瘤偶有报道^73-74。

（4）异位胃肠激素分泌

1）由肠肽异位分泌引起的副肿瘤综合征非常罕见。由血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）分泌导致的典型水样腹泻已被报道可继发于 SCLC、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）、嗜铬细胞瘤和 NET^75-76。

2）胰高血糖素样肽（glucagon-like peptides，GLP）1 和 2 是源于肠道 L 细胞中胰高血糖素原翻译后加工的激素，分别对肠道运动和小肠生长产生影响。据报道，一例 GLP1 和生长抑素分泌性 NET 表现出反应性低血糖和高血糖，经手术治疗后血糖异常消失⁷⁷。另有一例原发起源未知的分化程度较高的 NET 表现为弥漫性转移、便秘和夜间瘙痒，肿瘤组织 GLP1、GLP2 和多肽 YY（polypeptide YY，PYY）免疫染色阳性。空肠活检发现明显的肠粘膜肥厚。高效液相色谱（high-performance liquid chromatography，HPLC）分析结合肿瘤组织和血清提取物的放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）表明该肿瘤能够分泌和释放 GLP1 和 GLP2 以及 PYY⁷⁸。还有报道一例胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumour，pNET）患者，以及一例胃类癌患者虽然未表现出临床症状，但在他们的血清中发现了生长激素释放肽（ghrelin）的异位分泌^79-80。

3）Somasundaram 及其同事报告了一例由分泌 ACTH 的胸腺类癌引起的库欣综合征，其还具有胃泌素过度分泌和 Zollinger–Ellison 综合征的组织病理学特征⁸¹。

（5）其他罕见的肽类激素异位分泌

1）肿瘤性骨软化症（Tumour-induced osteomalacia，TIO）是一种罕见的 PNS，首次有证据表明循环因子可导致人体磷酸盐消耗是有研究发现移植到去胸腺裸鼠体内的肿瘤引起小鼠发生低磷血症⁸²。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）23 由骨骼分泌，其首次被发现是人们发现 FGF23 基因突变与常染色体显性遗传低磷性佝偻病（autosomal dominant hypophosphataemic rickets，ADHR）相关，其中 FGF23 是一种可引起尿磷酸盐增多（高磷酸盐尿）的物质⁸³。在 TIO 病例中，FGF23（FGF23/Klotho 系统）分泌明显增加，导致 FGF23 降解途径失调⁸⁴。能够过度分泌 FGF23 的肿瘤通常是间叶源性肿瘤，但也有结肠癌和前列腺腺癌过度分泌 FGF23 的案例报道^85-87。

2）肥大性骨关节病（hypertrophic osteoarthropathy，HOA）

肥大性骨关节病有两种类型：原发性和继发性，其中原发性 HOA 只占所有 HOA 的 3-5%，而其余 95-97%均为继发性 HOA。而继发性 HOA 通常继发于心血管系统和肝胆胃肠道系统的多种疾病，以及包括食道和肺部的神经内分泌癌在内的多种恶性肿瘤^88-89。关于 HOA 的病理机制，目前的证据倾向于该疾病是由前列腺素 E2 细胞摄取不足或代谢不足（即降解障碍）所致。

3）异位催产素分泌

异位催产素分泌同样是一种非常罕见的 PNS，但其异位分泌在 SCLC 患者中已有报道^90-91。有研究发现来源于一例由 SCLC 引起副肿瘤性低钠血症患者的 SCLC 肿瘤细胞系能够异位生成、加工和分泌与生物活性分子具有相同免疫反应型的心房钠尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）。在该细胞系中显然含有一种酶，可以在必要的氨基酸序列切开 ANP 前体，从而完成 ANP 前体向 ANP-（S99-Y126）的转化⁹²。有研究在 12 例睾丸恶性肿瘤患者的血清样本中发现了人胎盘催乳素（human placental lactogen，hPL），并且完整人绒毛促性腺激素（holo-hCG）水平明显升高，表明该分子具有自分泌/旁分泌作用⁹³。此外，小细胞肺癌和嗜铬细胞瘤异位分泌 hPL 的情况也有报道³。

4）有证据表明，颅底血管球瘤（头颈部副神经节瘤）在分泌儿茶酚胺之外，还可能分泌神经肽，如胆囊收缩素（cholecystokinin）⁹⁴。源于这些肿瘤的高循环水平的胆囊收缩素可能是难以解释的术后长期肠梗阻的原因⁹⁴。

（1）细胞因子

1）近年来，越来越多的证据表明嗜铬细胞瘤能够分泌细胞因子，主要包括白细胞介素-1（interleukin-1，IL 1）^95-96，IL-6⁹⁶，肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNFa）以及干扰素-γ（interferon-γ，IFNg）⁹⁷。对于这类患者，其明显的炎症反应和发热可以通过非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）或皮质类固醇得到改善，而在肾上腺切除术后这些表现消退⁹⁸。能够生成细胞因子的非内分泌肿瘤通常是间叶性起源肿瘤。

2）有报道一例表现为严重炎症症状的血管瘤样纤维组织细胞瘤（angiomatoid fibrous histiocytoma），肿瘤组织 IL-6 和 Tyr 705-磷酸化信号转导子和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）免疫组织病理学检查结果呈阳性⁹⁹。在该肿瘤中检测到的 EWSR1-CREB1 融合基因导致了持续的 CREB1 激活和 IL-6 生成，这是因为在 IL-6 的启动子区域存在着 CREB 的结合位点⁹⁹。

（2）类固醇和其他可引起内分泌 PNS 的化合物

1）在核因子（nuclear factor，NR）5A 亚家族蛋白、类固醇生成因子-1（steroidogenic factor-1）和肝脏受体类似物 1（liver receptor homolog 1）异位表达的情况下，许多间充质细胞可以分化为类固醇激素生成细胞（steroidogenic cells）¹⁰⁰。某些细胞能够分化为其他细胞可能是引发 PNS 的机制之一，而这一机制可能是罕见的由非肾上腺和性腺组织分泌类固醇激素引起的 PNS 的根本原因¹⁰⁰。

2）已有研究报道了卵巢癌患者和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）患者并发副肿瘤性醛固酮增多症（paraneoplastic hyperaldosteronism）的情况^101-102。有学者认为，副肿瘤性醛固酮增多症可能是继发于 CYP11B2 基因的表达¹⁰²。Mulatero 等人报道了一例非霍奇金淋巴瘤伴发原因不明高血压的患者，在提取自该患者淋巴结的 RNA 中发现 CYP11B2 mRNA 表达增加，证实了其醛固酮增多症是副肿瘤性的¹⁰²。

3）卵巢甲状腺肿是一种罕见的卵巢恶性肿瘤亚型，在所有卵巢恶性肿瘤中的占比＜1%¹⁰³。卵巢甲状腺肿是一种由成熟甲状腺组织构成的单胚层畸胎瘤（monodermal teratoma）；其中甲状腺组织必须占到全部卵巢组织的 50%以上，才能被归类为卵巢甲状腺肿。造成该肿瘤这种功能状态的潜在机制尚不明确，但目前普遍认为促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHr）的存在在其中发挥着一定的作用。卵巢甲状腺肿是唯一已知能够异位分泌 TSH 的恶性肿瘤¹⁰³。妊娠滋养细胞疾病 （gestational trophoblastic disease，GTD）包括葡萄胎、侵袭性葡萄胎（invasive moles）、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumours）。能够分泌大量 hCG 的葡萄胎和绒毛膜癌可导致甲状腺功能亢进¹⁰⁴。