慢性乙型肝炎病毒感染

慢性乙型肝炎病毒感染

慢性乙型肝炎病毒感染（chronic hepatitis B virus infection，慢性 HBV 感染），指乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）和（或）乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV DNA）阳性 6 个月以上。

慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）指由 HBV 持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。

既往 HBV 感染

指存在乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，抗-HBs）和乙型肝炎核心抗体-IgG（hepatitis B core antibody-IgG，抗-HBc IgG抗体）。

隐匿性 HBV 感染

指 HBsAg 阴性但聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）可检测到 HBV DNA。有两种可能的机制：一种可能是显性（急性或慢性）HBV 感染后 HBsAg 消失，通常其血清或肝组织 HBV DNA 水平很低，无明显肝组织损伤。另一种是 HBV S 区基因变异，导致 HBsAg 不能被现有商品化试剂盒检测到，其血清 HBV DNA 水平通常较高，可能伴有明显肝脏组织病理学改变。

急性乙型肝炎

指检测到 HBsAg 和乙型肝炎核心抗体-IgM 抗体（hepatitis B core antibody-IgM，抗 HBc IgM抗体）。在感染的初始阶段，存在 HBV 复制的标志物乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）和 HBV DNA ，恢复时伴有 HBV DNA消失，HBeAg 至抗-HBe 的血清转化，以及随后 HBsAg 至抗-HBs 的血清转化。

HBV 感染的自然史主要取决于病毒（病毒学、生物化学及组织学特征）和宿主相互作用，其中 HBV 感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及 1 岁以下婴幼儿的 HBV 感染慢性化风险为 90%^[1]，而成人 HBV 感染慢性化风险＜5%。一般将慢性 HBV 感染划分为 4 个期^[2-4]，即 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染（也称免疫耐受期、慢性 HBV 携带状态）、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎（CHB）（也称免疫清除期、免疫活动期）、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染（也称非活动期、免疫控制期、非活动性 HBsAg 携带状态）和 HBeAg 阴性 CHB（也称再活动期），见表 1。

1、HBV 属嗜肝 DNA 病毒科（hepadnaviridae），有包膜，基因组长约 3.2 kb，为部分双链环状 DNA。其基因组编码 HBsAg、乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）、HBeAg、病毒聚合酶和乙型肝炎病毒 x 蛋白（Hepatitis B Protein X，HBx 蛋白）。

2、HBV 的抵抗力较强，但 65℃ 中 10 h、煮沸 10 min 或高压蒸气均可灭活 HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等对 HBV 也有较好的灭活效果。

3、HBV 通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞^[13]。侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA 在细胞核内以负链 DNA 为模板，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA 半衰期较长，难以从体内彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一。HBV 以 cccDNA 为模板，转录成几种不同长度的 mRNA，其中，3.5 kb 大小的前基因组 RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清 HBV RNA 水平被认为可能与肝组织内 cccDNA 的转录活性有关。HBV 可以整合入宿主肝细胞基因中，HBV 整合被认为与 HBsAg 持续表达和 HCC 发生密切相关^[14-16]。

4、HBV 至少有 9 种基因型（A 型至 Ⅰ 型）和 1 种未定基因型（J 型）^[17]。我国以 B 基因型和 C 基因型为主。B 型和 C 型 HBV 感染者的母婴传播发生率高于其他基因型，C 型与较早进展为肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相关。HBV 基因型与疾病进展和干扰素-α 治疗应答有关^[18-20]。HBeAg 阳性患者对干扰素-α 治疗的应答率，B 型高于 C 型，A 型高于 D 型^[21]。

1、慢性 HBV 感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV 不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性 HBV 感染者进展为肝硬化甚至 HCC 的重要因素。

2、非特异性（固有）免疫应答在 HBV 感染初期发挥重要作用，它启动后续特异性（适应性）免疫应答^[22-23]。HBV 可依托自身 HBeAg、HBx 等多种蛋白质成分，干扰 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）、维甲酸诱导基因 Ⅰ（retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）两种抗病毒信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB 患者常表现为外周血中髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）和浆样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）频数降低，且 mDC 成熟障碍，pDC 产生干扰素-α 能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生 HBV 特异性 T 细胞的能力下降，不利于病毒清除。

3、HBV 特异性（适应性）免疫应答在清除 HBV 中起主要作用^[24]。主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ 类分子限制性的 CD8+细胞毒性 T 细胞可诱导病毒感染肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素-γ，以非细胞溶解机制抑制肝细胞内的 HBV 基因表达和复制^[25]。慢性感染时，HBV 特异性 T 细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力均显著降低，功能耗竭，可能是导致 HBV 持续感染的机制之一^[26]。HBsAg 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞数量缺乏和/或功能不足，是导致慢性 HBV 感染者发生免疫耐受或免疫应答不充分的重要原因^[27]。