慢性乙型肝炎病毒感染者

定义

病原学

1、HBV 属嗜肝 DNA 病毒科（hepadnaviridae），有包膜，基因组长约 3.2 kb，为部分双链环状 DNA。其基因组编码 HBsAg、乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antigen，HBcAg）、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、病毒聚合酶和乙型肝炎病毒 x 蛋白（Hepatitis B Protein X，HBx蛋白）。

2、HBV 的抵抗力较强，但 65℃ 中 10 h、煮沸 10 min 或高压蒸气均可灭活 HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏等对 HBV 也有较好的灭活效果。

3、HBV 通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞^[1]。侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA 在细胞核内以负链 DNA 为模板，延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA 半衰期较长，难以从体内彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一。HBV 以 cccDNA 为模板，转录成几种不同长度的 mRNA，其中，3.5 kb 大小的前基因组 RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清 HBV RNA 水平被认为可能与肝组织内 cccDNA 的转录活性有关。HBV 可以整合入宿主肝细胞基因中，HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生密切相关^[2-4]。

4、HBV 至少有 9 种基因型（A 型至 Ⅰ 型）和 1 种未定基因型（J 型）^[5]。我国以 B 基因型和 C 基因型为主。B 型和 C 型 HBV 感染者的母婴传播发生率高于其他基因型，C 型与较早进展为肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相关。HBV 基因型与疾病进展和干扰素-α 治疗应答有关^[6-8]。HBeAg 阳性患者对干扰素-α 治疗的应答率，B 型高于 C 型，A 型高于 D 型^[9]。

自然史

1、HBV 感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中 HBV 感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及 1 岁以下婴幼儿的 HBV 感染慢性化风险为 90%^[10]，而成人 HBV 感染慢性化风险＜5%。

2、慢性 HBV 感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学及组织学特征等进行综合考虑。为便于理解，一般将慢性 HBV 感染划分为 4 个期^[11-13]，即 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染（也称免疫耐受期、慢性 HBV 携带状态）、HBeAg 阳性 CHB（也称免疫清除期、免疫活动期）、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染（也称非活动期、免疫控制期、非活动性 HBsAg 携带状态）和 HBeAg 阴性 CHB（也称再活动期），见表 1。

HBeAg 阳性 CHB 患者可出现自发性 HBeAg 血清学转换，年发生率为 2%～15%。年龄＜40 岁、ALT 升高、HBV A 基因型和 B 基因型患者的发生率较高^[11,14]。HBeAg 血清学转换后，每年有 0.5%～1.0%发生 HBsAg 清除^[15]。

• 研究^[16]显示，HBsAg 转阴 10 年后，约 17.8%的患者血清 HBV DNA 仍为阳性。＞50 岁，或已有肝硬化，或合并 HCV 或 HDV 感染者，即使 HBsAg 消失，仍有可能发生 HCC，但发生率较低^[17]。

未经抗病毒治疗 CHB 患者的肝硬化年发生率为 2%~10%，危险因素包括宿主（年龄较大、男性、发生 HBeAg 血清学转换时＞40 岁、ALT 持续升高），病毒（HBV DNA＞2000 IU/mL、HBeAg 持续阳性、C 基因型），合并 HCV、HDV 或 HIV 感染，以及合并其他肝损伤因素（如嗜酒或肥胖等）。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为 3%～5%，失代偿期肝硬化 5 年生存率为 14%～35%^[18]。

非肝硬化 HBV 感染者的 HCC 年发生率为 0.2%～1.0%^[18]。肝硬化患者 HCC 年发生率为 3%～6%^[19-21]。年龄＞40 岁、男性、肝硬化、有 HCC 家族史、HBV 高水平复制、饮酒、吸烟、合并糖尿病、肥胖、接触黄曲霉毒素等均与 HCC 高发相关。

• 较低的 HBsAg 水平常反映宿主对 HBV 复制和感染具有较好的免疫控制能力。研究^[22-23]显示，即使 HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平，不论 B 基因型还是 C 基因型，HBsAg 水平较高（≥1000 IU/ml）者发生 HCC 的风险仍较高。

部分未经治疗的慢性 HBV 感染者随访 1 年，按其 HBV DNA、ALT 水平及组织学均难以明确归于以上 4 期，在文献中被称为“不确定期”慢性 HBV 感染者，约占 28%~55%。

所谓“不确定期”患者，并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期。主要包括不能明确区分 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染者与 HBeAg 阳性 CHB 患者，以及不能明确区分 HBeAg 阴性 HBV 感染者与 HBeAg 阴性 CHB 患者。

相较于真正的慢性 HBeAg 阳性感染者（也称免疫耐受期）或 HBeAg 阴性的 HBV 感染者（也称非活动期），这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗。

发病机制

1、慢性 HBV 感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV 不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性 HBV 感染者进展为肝硬化甚至 HCC 的重要因素。

2、非特异性（固有）免疫应答在 HBV 感染初期发挥重要作用，它启动后续特异性（适应性）免疫应答^[24-25]。HBV 可依托自身 HBeAg、HBx 等多种蛋白质成分，干扰 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）、维甲酸诱导基因Ⅰ（retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）两种抗病毒信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB 患者常表现为外周血中髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）和浆样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）频数降低，且 mDC 成熟障碍，pDC 产生干扰素-α 能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生 HBV 特异性 T 细胞的能力下降，不利于病毒清除。

3、HBV 特异性（适应性）免疫应答在清除 HBV 中起主要作用^[26]。主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类分子限制性的 CD8+细胞毒性 T 细胞可诱导病毒感染肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素-γ，以非细胞溶解机制抑制肝细胞内的 HBV 基因表达和复制^[27]。慢性感染时，HBV 特异性 T 细胞易凋亡，产生细胞因子和增殖能力均显著降低，功能耗竭，可能是导致 HBV 持续感染的机制之一^[28]。HBsAg特异性细胞毒性T淋巴细胞数量缺乏和/或功能不足，是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受或免疫应答不充分的重要原因^[29]。

流行病学