放射性肺损伤

放射性肺损伤（Radiation-induced lung injury, RILI）是指放射治疗（radiation therapy, RT）引起的任何肺毒性，是胸部放射治疗过程中一个重要的剂量限制因素，可能主要影响的是因肺癌、乳腺癌、淋巴瘤治疗的患者，或接受全身照射作为骨髓移植一部分的患者^1-2，急性期表现为放射性肺炎，慢性期表现为放射性肺纤维化。

1、风险因素

大多数接受胸部放射治疗的患者都有发生RILI的风险，但一些因素的存在或缺少可能会改变他们的风险（表 1）。

（1）对于所有患者来说，吸烟史、慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和间质性肺病都会增加RILI的风险^3-9。

（2）在乳腺癌患者中，同时使用化疗药物或他莫昔芬、高龄、胸壁电子照射以及锁骨上野治疗均与风险的增加相关^10-11。

（3）在淋巴瘤患者中，与接收巩固治疗的患者相比，那些因复发或难治性疾病接受治疗的患者患肺炎的风险更高¹²。

（4）诱导化疗和同步化疗都会增加RILI的风险，尤其是在使用已知会导致肺损伤的化疗药物时¹³。

（5）全身用药，包括化疗药、免疫治疗和靶向治疗，都与放疗回忆性肺炎有关。放疗回忆反应是发生在放射区域的一种知之甚少、不可预测的急性炎症现象，在胸部RT的患者中，发生或再出现RP的时间间隔明显晚于预期，并继发于药物治疗后^14-16。

（6）阿霉素、多西紫杉醇/紫杉醇、吉西他滨以及卡培他滨都是已知的致病药物¹⁷。

RILI的估计发病率在不同的研究中差异很大，最近的数据表明，RILI在肺癌中的发病率最（5％~25％），其次是纵隔淋巴瘤（5％~10％）和乳腺癌（1％~5％）^12,18-20。

根据辐射对肺的影响²¹，可将RILI分为急性损伤期，即放射性肺炎（Radiation pneumonitis，RP），以及随后的慢性损伤期，即放射性肺纤维化（Radiation pulmonary fibrosis，RPF）。这两个阶段是相互依赖的，但它们在时间上可以清楚地区分开：RP发生在治疗后6个月内（通常发生在12周内），而RPF发生在治疗后1年以上^222-23。纤维化是认为是一系列事件持续进展的终点，因此每个阶段都促进了不可逆性损害的最终发展²⁴²⁵。

1、RP的病理生理学

（1）经典的RP：

1）用来描述辐射对大量肺体积的损伤²⁶。损伤发生在“照射区域”（例如，在治疗范围内），很可能是由于电离辐射对肺细胞的直接细胞毒性作用，并可进展为肺纤维化。一系列变化将临床表现分为放射反应的三个主要阶段：早期阶段、中期阶段（急性肺炎）和晚期阶段（肺纤维化）。辐射暴露后，毛细血管通透性的增加会立即导致肺水肿。对I型和II型肺泡细胞的损伤会导致肺泡表面活性物质的丢失以及血清蛋白漏入肺泡内。

2）这些变化在光学显微镜下是不可见的，也没有影像学或临床损伤的征象。因此，第一个阶段被称为“潜伏期”。然而，电子显微镜下可以观察到该阶段发生了肺泡细胞的退行性改变、杯状细胞分泌的粘液增厚、基底膜肿胀以及内皮细胞的变化。受损肺泡细胞释放的细胞因子（如肿瘤坏死因子α）吸引炎症细胞进入肺泡和肺间质内，从而导致急性期肺炎²⁶。急性期的损伤似乎与辐射剂量相关，因为高剂量与更严重的肺炎相关^27-29。晚期形成肺纤维化，源于经典RP后的病理学修复。巨噬细胞和其他常驻的肺细胞释放细胞因子、生长因子和活性氧能够刺激成纤维细胞产生胶原蛋白，导致肺弹性降低，在影像学上表现为瘢痕形成。转化生长因子β（Transforming growth factor beta，TGF-β）在刺激胶原合成方面尤为重要³⁰，胸部放射与治疗完成后持续升高的TGF-β水平相关³¹。

3）经典RP的病理改变过程概括如下：细胞损伤导致细胞因子释放、细胞因子招募炎性细胞浸润导致了急性肺炎，机体试图修复损伤引起了肺纤维化（图 1）。

（2）散发的RP

是为了解释无法通过“经典”机制解释的病例而发展起来的。研究发现散发的RP类似过敏性肺炎。这些接受单侧放射治疗的患者，其支气管肺泡灌洗（Bronchoalveolar lavage，BAL）显示，双肺中有显著的淋巴细胞增多，主要由CD4+T细胞组成³²³³。这一效应在有临床意义的RP患者中更为明显。这种肺炎模型，可与过敏性肺炎相提并论，有助于解释不属于经典表现的病例。散发性RP的识别对临床医生来说可能尤其困难，因为它很罕见（约占病例的10% ³⁴），而且患者经常出现严重的呼吸困难和/或“放射区域外”的胸部影像学改变，这可能会增加其他疾病过程的可能性。