铜绿假单胞菌下呼吸道感染

外膜通透性降低

渗透性改变青霉素结合蛋白的结构功能改变、外膜孔蛋白、prD2 缺失等外膜孔蛋白。PA 对碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南）耐药的最常见机制是外膜蛋白（outer membrane protein，OprD）的突变性缺失，prD2 缺失以及表达量下降是 PA 对亚胺培南耐药的机制之一，但对美罗培南无影响，这也导致美罗培南对 PA 的敏感率要高于亚胺培南。

主动外排系统过度表达

与细菌耐药相关的外排系统有 4 个，分别是 MexAB‑OprM、MexCD‑OprJ、MexEF‑OprN 和 MexXY‑OprM，主要介导 β‑内酰胺类、氟喹诺酮类和（或）氨基糖苷类耐药，形成 MDR。

产生灭活酶

β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶，可以分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）、头孢菌素酶（AmpC 酶）和碳青霉烯酶等。

头孢菌素酶（AmpC酶）

通常由染色体介导，最常见，介导对青霉素类和一、二、三代头孢菌素类耐药，可选择碳青霉烯类和第四代头孢菌素类抗生素治疗。

超广谱β-内酰胺酶（ESBL）

质粒介导的对水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素耐药。碳青霉烯类抗生素是治疗产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamase，ESBL）铜绿假单胞菌感染的首选药物，也可选择头霉素治疗。

金属酶（B 类碳青霉烯酶）

部分菌株产金属酶（如 IMP 和 VIM 型），介导对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类耐药，可选择氨曲南治疗。

其他新耐药机制

例如 ftsK（细胞分化相关基因）突变在 PA 对环丙沙星和 β‑内酰胺类耐药中起一定的作用。

指由于响应环境刺激而导致基因和（或）蛋白质表达的瞬时改变而增加了细菌抵抗抗菌药物攻击的能力，当去除刺激因素时适应性耐药是可逆的。此现象常规药敏试验和耐药基因检测都难以发现，但经常造成临床治疗困难。

拓扑异构酶 II、IV 表达改变是导致喹诺酮类耐药的主要机制，16s 核糖体 RNA 甲基酶是导致氨基糖苷类耐药的原因之一。

喹诺酮类抗生素通过抑制 DNA 回旋酶的活性而发挥抗菌作用；即通过干扰 DNA 复制，进而引起细胞死亡；喹诺酮类抗生素耐药归因于 DNA 回旋酶的突变。

铜绿假单胞菌对氨基糖苷类抗生素的耐药性往往是由氨基糖苷类钝化酶所致，其中最常见的是乙酰转移酶⁵。氨基糖苷类抗生素的结构经酶修饰后，其与铜绿假单胞菌核糖体结合的能力会被降低。阿米卡星最不容易受到这种机制的影响，因为灭活阿米卡星需要多种酶的参与。氨基糖苷类抗生素用量不足会导致所有氨基糖苷类抗生素（包括阿米卡星）的耐药性。

最典型的机制是生物被膜形成和细菌持留，多见于结构性肺病合并慢性感染患者。适应性耐药的激发因素很多，包括抗菌药物、杀虫剂、pH 改变等，给临床带来最直接的影响是抗菌药物的体外药敏试验和临床疗效不一致，这也是适应性耐药机制的重要特征，即去除诱因后，细菌便会恢复为野生型（即抗菌药物敏感菌），从而表现出使用“敏感”的抗菌药物治疗难以清除细菌的临床特征。

细菌生物被膜形成，使细菌能逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用 14 和 15 元环大环内酯类抗生素，虽然没有对抗 PA 的作用，但能抑制生物被膜的形成，因此可以与抗 PA 药物联合治疗生物被膜相关感染。

部分氟喹诺酮类药物既具有抗 PA 活性又具有抑制生物被膜形成的作用。

抗假单胞菌喹诺酮类抗生素（环丙沙星和左氧氟沙星）的体外活性相对低于 β-内酰胺类抗生素⁶。肺炎链球菌能够被喹诺酮类抗生素迅速杀灭，相比之下，铜绿假单胞菌则需要更长时间暴露于喹诺酮类抗生素才能被杀灭⁷。

针对适应性耐药 PA 引发的感染，目前更多的是依赖对患者疾病基础、细菌体外药敏和初始针对性治疗结果的综合判断。在应用抗 PA 抗菌药物基础上，可以加用阻止或破坏生物被膜形成的药物，如阿奇霉素；针对持留性感染，目前尚无针对性药物，但已在体外筛选出一些分子化合物。

PA 急性下呼吸道感染高危因素^8-10

既往有下呼吸道 PA 分离史；

结构性肺疾病，如支扩、肺囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其是 FEV1 占预计值 %<30%；

基础疾病或免疫缺陷，如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞<1.0×10⁹/L、应用糖皮质激素（泼尼松>10 mg/d）或其他免疫抑制药物超过 1 周；

90 d 内全身抗菌药物使用史；

接受有创检查、治疗或手术；

在 PA 流行区获得的感染、接触被 PA 污染的气溶胶或水。

多重耐药铜绿假单胞菌 PA（multidrug resistant P aeruginosa，MDR‑PA）急性下呼吸道感染高危因素^10-11

呼吸道 MDR‑PA 分离史；

MDR‑PA 流行区获得的感染；

90 d 内全身广谱抗菌药物使用史；

接受有创检查、治疗或手术，特别是人工气道、机械通气治疗。

PA 急性下呼吸道感染预后不良危险因素^11-12

年龄≥65 岁；

慢性肝脏疾病；

神经系统疾病；

ARDS；

急性肾功能衰竭；

不恰当的经验性抗感染治疗。

慢性结构性肺病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者；

研究显示在病原学检查阳性且有临床意义的住院支扩患者中，70.6% 检出了 PA¹³。PA 是成人支扩患者感染最主要的病原菌之一，也是支扩患者频繁急性加重、住院次数增加和生活质量下降的独立危险因素¹⁴。

3.0%~20.0% 的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本 PA 培养阳性，而且定植的频率随着气流受限的加重而增加。多项研究显示采用合格痰作为标本，慢阻肺急性加重期 PA 分离率约为 13.0%~35.0%；肺功能越差，PA 分离率越高^15-16；采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本，即使避免了呼吸道污染仍有 3.0%~10.0% 慢阻肺急性加重患者下呼吸道标本中分离到 PA¹⁷。

长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者；

反复接受全身广谱抗菌药物治疗导致菌群失调的患者。

最常见的为接受侵入性操作，如气管插管和气管切开，空气未经鼻腔过滤和湿润直接进入气管，呼吸道黏膜屏障功能及纤毛运动功能降低，痰液引流不畅导致呼吸道异常菌群的生长，使呼吸道感染和呼吸机相关性肺炎的发生率增加。气管插管机械通气时间 5 d 是 PA-HAP 的独立危险因素¹⁸。

其次为留置胃管，据研究留置胃管易增加误吸、胃-咽-下呼吸道逆行，使下呼吸道感染率增加，因此对于需要长时间机械通气患儿建议肠管喂养。美国国家医院感染监测组织把胸腹部手术也列为 HAP 的高危因素其他导致 PA-HAP 的危险因素包括曾入住重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）、使用广谱抗生素等。

PA 肺炎患者多有危险因素，常见有皮肤黏膜屏障破坏、免疫功能低下、慢性肺病、长期住院尤其是住 ICU、曾经长期使用广谱抗菌药物导致肠道菌群失调等。

虽然多次铜绿假单胞菌暴发中^19-21记载其更可能来源于环境。但医院环境中（与其他患者的交叉传播相反）的铜绿假单胞菌对抗假单胞菌抗生素具有较高的耐药性。与已存在的其他患者的定植菌分离株相比，环境分离株更可能定植和感染其他患者。

含铜绿假单胞菌自来水用于外科手术或医疗器械冲洗可导致医院获得性铜绿假单胞菌感染，包括菌血症和腹部感染。在某些情况下，自来水可能是感染源。

铜绿假单胞菌定植可能源自医院自来水，但患者菌株也可能污染医院供水。

两项研究表明，40% 至 46.7% 铜绿假单胞菌感染患者可能是因自来水感染，而 11% 至 52.4% 的水龙头样本阳性可能是因患者污染所致^22-23。

自来水被证明是恶性（坏死性）外耳炎（一种与铜绿假单胞菌密切相关的疾病）²⁴的铜绿假单胞菌的常见来源。

PA 是医院获得性感染中最常见的条件致病菌之一，是引起医院获得性肺炎（hospit-acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎最常见的革兰阴性杆菌^25-26。

我国医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）病原谱中，PA 占 16.9%~22.0%，居第 2 位，其中二级医院 PA 比例略低于三级医院，在≥65 岁的患者中，PA 比例更高²⁷。

中国院内感染的抗菌药物耐药监测（Chinese antimicrobial resistance surveillance of nosocomial infections，CARES）2007-2016 的 10 年 HAP 监测结果显示，PA 是仅次于鲍曼不动杆菌的第 2 位致病菌（20.1%）。HAP 中 MDR‑PA 比例较高，碳青霉烯类耐药 PA（carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）的比例为 36.6%~44.8%，呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）患者的 MDR‑PA 更高²⁸。

美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的全国医院感染研究数据显示，2017 年 MDR‑PA 感染人数呈下降趋势²⁹。

铜绿假单胞菌被列为社区获得性肺炎合并慢性阻塞性肺疾病和/或吸烟、HIV 感染和结构性肺病（如支气管扩张）患者常见的病原体^30-31。

PA 导致的社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）相对较少见。

在美国 CAP 中 PA 的分离率仅为 0.9%~1.9%；

中国的流行病学调查结果类似（1.0%）³²，但在需要入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的重症 CAP 中 PA 的比例可以高达 1.8%~8.3%¹²；在既往感染过 PA、罹患支扩极重度慢阻肺或气管切开患者中 PA 导致的 CAP 高达 67.0%⁹。

PA 是与 CAP 病死率有关的独立危险因素。

支气管镜相关性铜绿假单胞菌肺炎医院获得性铜绿假单胞菌肺炎也可能是医源性造成。多项研究表明，铜绿假单胞菌的来源为被污染的支气管镜，从环境、支气管镜和接受该手术操作患者分离到的铜绿假单胞菌株之间已通过各种分型方法表明存在关联^24,33-42。支气管镜污染与支气管镜设计缺陷、支气管镜损坏和支气管镜消毒工艺使用不当相关。

中国细菌耐药监测网（China surveillance for bacterial resistance，CHINET）资料显示，2021 年综合性教学医院 PA 的分离率占所有分离菌的第 4 位，呼吸道标本分离菌的第 3 位。近 5 年来 PA 的分离率占革兰阴性菌第 3~4 位（10.6%~13.3%）⁴³。2014-2019 年全国细菌耐药监测网（China antimicrobial resistance surveillance system，CARSS）的数据显示，PA 占据革兰阴性菌的第 3 位（8.5%~9.1%）⁴⁴，其中支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）标本分离菌中 PA 占第 1 位（19.1%），但其构成有下降趋势⁴⁵。

CHINET 数据显示，PA 对亚胺培南和美罗培南的耐药率在 2005-2021 年呈平稳下降趋势。近 5 年数据显示，PA 对亚胺培南和美罗培南的耐药率波动于 18.9%~30.7%；对多黏菌素 B 的耐药率较低（0.5%~1.2%），对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、庆大霉素、环丙沙星、头孢他啶、头孢吡肟和哌拉西林的耐药率<20.0%⁴³。

2014-2019 年 CARSS 数据显示 PA 对各种抗菌药物的耐药率均<25.0%，并呈现小幅下降趋势⁴⁴。BALF 标本中 PA 的耐药率总体亦呈下降趋势⁴⁵。已有研究报道，新型酶抑制剂复合制剂头孢洛扎/他唑巴坦对 86.0%~95.0% 临床 PA 菌株有抗菌活性，并对 60.0%~80.0% 耐头孢他啶和耐美罗培南 PA 菌株仍然有抗菌活性；头孢他啶/阿维巴坦对 84.0%~97.0% 临床 PA 菌株有抗菌活性⁴⁶。