特应性皮炎（儿童）

1、父母亲等家族成员有过敏性疾病史是本病的最强风险因素³，遗传因素主要影响皮肤屏障功能与免疫平衡。

2、AD 患者往往有多种免疫学异常，其中 Th2 的活化为重要特征，还可有皮肤屏障功能减弱或破坏如表皮中聚丝蛋白（filaggrin）减少或缺失⁴。

1、环境因素包括气候变化、生活方式改变、不正确的洗浴、感染原和变应原刺激等。现代生活方式（过于卫生、西式饮食等）及环境暴露（环境污染、被动吸烟等）等可能通过表观遗传修饰引起免疫系统与皮肤屏障异常，参与 AD 的发病^5-6。

2、在婴儿期，食物过敏是重要的诱发因素，在儿童期和青春期，汗液是重要诱发因素之一；在所有年龄段，皮肤干燥和搔抓均可加重疾病¹。

3、此外，心理因素（如精神紧张、焦虑、抑郁等）也在 AD 的发病中发挥一定作用^2,7。

1、角质层异常

AD 患者角质层细胞间脂质功能受损，神经酰胺含量异常减少，保湿能力下降^8-9；角质层中由角蛋白和丝聚蛋白组成的结构因炎症出现丝聚蛋白功能缺失突变和缺乏，导致屏障功能障碍^10-11。

2、表皮异常

表皮通过颗粒层的紧密连接（如 claudin-1）调节物质内外运输。AD 患者 claudin-1 表达降低，其基因存在单核苷酸多态性，导致表皮屏障功能异常^12-13。

1、Th2 型炎症是 AD 的基本特征，IL-4 和 IL-13 是介导 AD 发病的重要细胞因子¹⁴，主要由 Th2 细胞、嗜碱性粒细胞和 2 型固有淋巴样细胞（innate lymphoid cells）等产生。在 AD 的慢性期，皮损中还可见 Th1、Th17 和 Th22 的混合炎症浸润¹⁵。

2、对敏感皮肤施加各种外部刺激，会导致表皮角质形成细胞产生并释放 IL-33、IL-25 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。这些物质激活 2 型固有淋巴细胞（ILC2）和辅助性 T 细胞 2（Th2），引发 2 型炎症，进而产生 IL-4、IL-5、IL-13 和 IL-31¹⁶。

3、Filaggrin 等基因突变导致皮肤屏障功能下降会使过敏原更容易渗透进皮肤¹⁷。过敏原是外来（非自身）分子，会通过免疫反应被清除，而过度的免疫反应会诱发过敏反应。例如尘螨过敏原会通过蛋白酶活性引发 2 型免疫反应。

4、2 型免疫反应会诱导产生过敏原特异性的 IgE 抗体。朗格汉斯细胞和肥大细胞表达高亲和力 IgE 受体（FcεRI），过敏原特异性 IgE 与之结合后，会释放细胞因子和化学递质（如组胺），从而诱发炎症¹⁶。受炎症影响的皮肤会产生胸腺活化调节趋化因子（TARC），促进 Th2 细胞向病损部位浸润。Th2 细胞迁移到皮肤后会产生 IL-22，这可能是通过调节活化的皮肤树突状细胞实现的，进而诱导表皮棘层肥厚¹⁸。

5、有报道称，嗜碱性粒细胞也参与炎症过程，还有其他 T 细胞亚群（Th1 和 Th17 细胞）浸润皮肤病损部位，但其在发病机制中的作用仍有待阐明¹⁶。

6、Th2 型炎症因子可以抑制角质形成细胞屏障相关蛋白的表达，进一步破坏皮肤屏障功能¹⁹。

1、AD 皮损和外观正常皮肤常伴有以金黄色葡萄球菌定植增加和菌群多样性下降为主要表现的皮肤菌群紊乱²⁰，以及所导致的代谢等功能异常²¹，促进了皮肤炎症的进展。

2、研究发现，某些表皮葡萄球菌菌株携带并表达产生丝氨酸蛋白酶谷氨酰胺内肽酶（Esp）的基因，该酶能够抑制金黄色葡萄球菌的生物膜形成和定植²²。

3、另有研究发现，在 AD 患者中，多种马拉色菌的过度生长可能导致发病，其可通过多种机制引发炎症。M. sympodialis（一种马拉色菌）释放的细胞外囊泡可以在 AD 患者中诱导 IL-4 和 TNF-α 细胞因子的产生，还能够在 IgE 致敏的骨髓来源的肥大细胞中诱导半胱氨酰白三烯的释放，并增强 IgE 介导的脱颗粒作用²³。由马拉色菌球形菌（Malassezia globosa）分泌并在 AD 患者汗液中发现的真菌蛋白 MGL_1304，会在 AD 患者中引起 I 型过敏反应²⁴。

1、慢性瘙痒是 AD 的一个关键症状，会显著损害患者的生活质量（QOL）。因瘙痒而反复搔抓是导致皮肤炎症加重和持续的重要原因，搔抓促使角质形成细胞产生炎症介质，也会导致自身抗原释放，产生针对自身抗原的 IgE²⁵。

2、AD 皮损的特点是存在高水平的组胺。组胺会激活感觉神经元上的 1 型组胺受体（H1R），引发急性瘙痒。组胺在 AD 瘙痒发病机制中的作用被认为是部分性的，H1R 拮抗剂可用于在一定程度上缓解瘙痒²⁶。暴露于干燥环境、搔抓或化学刺激会导致表皮释放细胞因子胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白细胞介素-33（IL-33）。TSLP 和 IL-33 作为 2 型炎症的触发因素，通过直接作用于感觉神经元诱发瘙痒^27-28。

3、IL-31 已被确认为一种能直接刺激感觉神经元、引发急性瘙痒的物质，因此它是瘙痒免疫-神经关联中具有代表性的细胞因子^29-30。IL-31 会增强皮肤中神经的易激性³¹。在 AD 皮损中检测到高水平的 IL-31，且血清 IL-31 水平与疾病活动度相关^32-33。针对 IL-31 受体 A 的单克隆抗体已在中重度 AD 患者中显示出改善瘙痒的疗效³⁴。

4、IL-4 和 IL-13 作用于 IL-4 受体 α（IL-4Rα）。抗 IL-4Rα 单克隆抗体治疗的累积证据已证实 IL-4 和 IL-13 作为效应分子在 AD 患者中的重要性^35-37。IL-4Rα 在感觉神经元上表达，在体外 IL-4 和 IL-13 可直接激活这些神经元³⁸。与 IL-31 等在体内诱发急性瘙痒的致痒原不同，IL-4 和 IL-13 通过增强感觉神经元对组胺、IL-31 和 TSLP 等其他致痒原的敏感性来诱发慢性瘙痒³⁸。

5、中枢神经系统被认为参与了 AD 患者瘙痒的诱发过程。由视觉 / 听觉刺激唤起瘙痒记忆而产生的搔抓冲动，是由中枢神经系统诱发的，无需皮肤参与。与健康个体相比，AD 患者的这种冲动更强烈、更明显³⁹。