癌症相关腹泻

1、腹泻：是频繁排稀便伴急迫性排便感（或就个人而言，排便次数较正常情况增多）。客观定义为 24 小时内排不成形便超过 3 次^[1]。患者对腹泻的定义常常各不相同，需要由医务人员经充分评估后再行诊断。

2、癌症相关腹泻：多种恶性肿瘤可引起腹泻表现，常见有胃肠、胰腺和肺部的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumours，NETs），以及结直肠癌（约占病例的 20%），按腹泻严重程度可分为不同级别。疾病本身引起的腹泻和肿瘤治疗造成的腹泻可对癌症患者的健康相关生活质量（Quality of Life，QoL）和社会功能造成很大影响。

腹泻常见于癌症患者，涉及多种潜在原因。癌症相关腹泻主要与下列因素相关：某些癌症本身；某些化疗（Chemotherapies，ChTs），4 级毒性的发生率达 20%或更高；多种信号传导抑制剂；免疫治疗方法；放疗（RT）；外科手术；其他因素。据报道，长期癌症幸存者也出现腹泻，它是最影响健康相关生活质量的症状之一^[2]。

1、癌症相关腹泻：

腹泻是几种类型的恶性肿瘤较为常见的症状表现（表1）。胃肠、胰腺和肺部的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumours，NETs），以及结直肠癌是最常见的引起腹泻的肿瘤（约占病例的 20%）。

（1）NETs 相关腹泻主要与肿瘤释放的生物活性胺（主要是 5-羟色胺）有关，这些物质也可以引起类癌综合征。

（2）结直肠癌的腹泻症状通常与便秘同时出现，且与肿瘤的原发部位有关。

（3）胰腺癌患者可能会出现胆盐吸收不良，从而引起腹泻。

（4）其他较为少见的癌症相关性腹泻见于肠道淋巴瘤和甲状腺髓样癌（分别占病例的 5%-16%和 16%）。

2、化疗诱发腹泻

腹泻是很多 ChT 药物的常见副作用。大多数药物诱发性腹泻并不严重，但有些病例可能需要限制剂量，甚至导致危及生命（表2）^[3]。

3、与腹泻相关的细胞毒性药物

（1）5-氟尿嘧啶（5-FU）。

1）5-FU 疗法相关腹泻可能为水性或血性腹泻。完整肠道内壁破裂可能会导致肠道微生物进入血液，并导致严重的败血症，若粒细胞降低与腹泻同时发生，更容易导致败血症，严重程度各不相同，有时非常严重甚至危及生命^[4]。

2）风险因子：

①5-FU 和亚叶酸（leucovorin，LV）共同给药时最常出现腹泻。

比起连续给药，5-FU 和 LV 推注给药更容易出现腹泻，特别是在高剂量 LV 情况下（≥500 mg/m 2），但所有给药方案都会有腹泻。每周 5-FU/LV 给药的初步报告显示，高达 50%的患者出现腹泻，其中一半患者需要住院接受 IV 输液。一项研究发现死亡率为 5%。其他风险因子已经确定，包括未切除的原发性肿瘤、既往 ChT 诱发的腹泻，以及女性性别。

②代谢酶二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）缺乏症患者使用 5-FU 可导致危及生命的并发症，包括严重腹泻、粘膜炎和全血细胞减少症（参见“辅助检查-实验室检查-潜在生物标志物和研究”部分）。

（2）伊立替康。

伊立替康常会导致急性腹泻（用药后立即发生）或迟发性腹泻。

1）急性腹泻由急性胆碱能特性所致，常伴有胆碱能过剩的其他症状，包括腹部痛性痉挛、鼻炎、流泪和流涎。症状平均持续时间为 30 分钟，通常对阿托品反应迅速[0.25-1 mg 皮下注射（subcutaneously，s.c.）或 i.v.]，用药前使用 0.5 mg 阿托品 s.c.可防止发生急性腹泻。^[5]。

2）迟发性腹泻通常发生在用药后至少 24 小时，可能会危及生命，特别是联用 ChT 方案和 i.v.推注 5-FU 和 LV 时。伊立替康相关的迟发性腹泻不可预测、不可累积，所有剂量水平均可发生。与每周 1 次较低剂量用药相比，3 周 1 次的用药方案更常发生迟发性腹泻。发病中位时间为 6-14 天。

3）风险因素：

已确定多态性改变尿苷 5’-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase，UGT）的活性。

①UGT 1 A 1*28 多态纯合子导致 SN-38 的葡萄苷酸化效率降低，是迟发性腹泻和 3-4 级嗜中性白血球减少症的潜在风险因素。

②一项研究显示，杂合子导致患严重腹泻的风险增加了两倍。

（3）卡培他滨。

卡培他滨，5-FU 的口服前体，按常规剂量（每 21 天给药 14 天，每天 2000 mg/m 2）用药时，30%-40%的患者产生腹泻风险（10%-20%有严重腹泻风险）^[6]。

（4）紫杉烷类。

1）卡巴他赛：

前列腺癌的研究显示，全级别腹泻患病率为 47%，其中 6%为≥3 级的腹泻。高达 10%的患者需要住院治疗腹泻。

2）多西他赛：

接受乳腺癌新辅助治疗的患者中，腹泻报告率高达 47%，3 级和 4 级腹泻发生率较低。但是，一项使用多西他赛治疗妇科恶性肿瘤的研究显示，全级别腹泻率为 19%至 47%，≥3 级腹泻率为 0%至 27%，对>65 岁的患者影响更明显。

3）紫杉醇：

不同的腹泻患病率与紫杉醇的不同用药方案有关。早期研究显示，24 小时内给药 175-225 mg/m 2 后，全级别腹泻患病率为 39%，其中 3%为 3 级和 4 级，每周 1 次的用药方案可导致 3%-7%的≥3 级腹泻。已报告严重肠炎和结肠炎病例。

白蛋白结合型紫杉醇（白蛋白结合紫杉醇）：其胃肠道毒性类似于紫杉醇，导致任何级别的腹泻，腹泻患病率高达 44%，但无≥3 级事件。

（5）蒽环类药物。

常规蒽环类药物引发的腹泻并不常见，15%的患者会发生全级别腹泻。相反，聚乙二醇化脂质体阿霉素的腹泻患病率可能高达 45%，3%的病例为 3 级和 4 级，主要发生在老年人身上。

（6）铂盐。

①顺铂和卡铂：IV 给药时，腹泻患病率较低，而腹腔注射顺铂的腹泻患病率则较高。腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）会导致更严重、更持久的腹泻。

②奥沙利铂很少单独使用，大多数报告奥沙利铂胃肠道毒性的研究，多与导致腹泻的药物联用有关，如氟尿嘧啶类或伊立替康^[7]。

4、靶向治疗引发的腹泻

腹泻是靶向治疗的常见副作用。腹泻与几种靶向治疗有关，主要是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），也包括单克隆抗体和其他靶向药物^[8]。靶向药与 ChT 联用时会引起严重腹泻。目前，我们对新靶向治疗（如 CDK 4/6 和 PARP 抑制剂）的潜在机制知之甚少，如何合理管理和治疗新靶向治疗引发的腹泻，业界尚未达成一致。

（1）靶向药物与腹泻发生率

接受血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂、（多靶点）TKIs、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂、周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6 和聚（腺苷二磷酸-核糖）聚合酶（poly[adenosine diphosphate-ribose] polymerase，PARP）抑制剂治疗的患者会出现腹泻（表3）。

（2）与常规方案相比，许多靶向药物发生腹泻的风险明显更高（高达 8 倍）。

接受多种 TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼和舒尼替尼）治疗的患者，与接受常规方案的患者相比，发生全级别腹泻和高级别腹泻的风险明显更高。

1）使用拉帕替尼治疗乳腺癌的患者，腹泻的风险非常高。

2）抗 EGFR TKI 与腹泻关联性很强。

3）使用 mTOR 抑制剂后的变化（微生物群落失衡和吸收不良）会导致腹泻。

5、免疫疗法引发的腹泻

免疫检查点抑制剂会导致特定的免疫不良事件（Adverse Events，AE），类似自身免疫性疾病，需要特殊治疗。

（1）腹泻是最常见的免疫 AE 之一，特别是在抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，抗 CTLA-4）治疗后发生，与 IBD 特性相似。

（2）即使不是腹泻的特殊病征，结肠炎也可能会发生，虽然相当一部分腹泻患者活检时没有结肠炎证据。

（3）更多细节请查阅免疫疗法毒性管理的 ESMO 指南^[9]。

6、激素疗法相关的腹泻

激素类药物是治疗很多肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌）的基础。需要注意的一点是，使用系统性药物治疗的患者也可能由于其他原因（如胆汁盐吸收不良或胰腺功能不全）出现腹泻。因此，准确评估和治疗所有潜在原因可以改善症状。

（1）较早的激素类药物（如促性腺激素释放激素激动剂、抗雄激素和抗雌激素）相关的腹泻发生率低，且发生率变化较大，通常没有临床相关性。

（2）芳香酶抑制剂通常与胃肠道问题不相关，腹泻不是其常见事件（如阿那曲唑，约 4%-6%）。

（3）治疗乳腺癌和前列腺癌的新激素类药物通常与轻度腹泻相关（见表4）。

7、放射治疗（radiotherapy，RT）引起的腹泻

RT 在盆腔肿瘤治疗（例如妇科癌症和胃肠道肿瘤）中的广泛应用增加了放射治疗所致副作用的发生率，非癌组织因盆腔肿瘤的放疗（RT）治疗而出现的一过性或长期疾病，程度从轻度至极重度^[10]，称为盆腔放射病。在这些放射治疗的病例中报道了患者的腹泻症状，作为盆腔或腹部放疗后出现的多种症状（如泌尿系、生殖系、皮肤）之一。约 60%的患者在盆腔 RT 期间有过暂时性轻度腹泻。

（1）RT 损伤机制

RT 引起的损伤可以是由入射辐射的能量吸收直接造成的，也可以是由辐射与细胞液相互作用而产生的自由基所引起的。此外，肠隐窝内的干细胞在复制或分化过程中受到损伤，会造成黏膜糜烂或溃疡，小肠绒毛变平。RT 引起的损伤还会改变肠道菌群，降低酶的活性。与此同时，小肠吸收面积相应减少，肠道通过时间缩短。

（2）RT 导致的急性腹泻、慢性腹泻

在临床实践中，将放射治疗期内或治疗 3 个月内出现的腹泻定义为急性腹泻，将在更长的时间内持续发生的腹泻或逐渐进展的腹泻定义为慢性腹泻^[11]。

1）急性腹泻

①许多患者和治疗的相关危险因素会导致放射性肠损伤。

a.患者相关风险因素包括：

身体质量指数（Body Mass Index，BMI）低、合并症（如糖尿病、高血压、胶原血管病和 IBD）和吸烟史。接受过肠道手术的患者易患急性腹泻，因为身体结构变化导致 RT 野内小肠暴露增加，因此术后放化疗（chemoradiotherapy，CRT）后急性腹泻发生率比术前高。

b.治疗风险因素包括：

RT 野内小肠体积、RT 剂量、分割、方式和与 ChT 联合治疗。辐射剂量增加，就更容易控制肿瘤，但也会加重对正常组织的损害。辐射剂量在 10 戈瑞（Gray，Gy）左右时，肠道就会产生急性副作用。由于许多腹部或盆腔肿瘤的治疗剂量范围为 50 Gy-75 Gy，因此很可能发生肠炎。

I.临床实践中，单个小肠袢体积＜120 cc，接受剂量＜15 Gy 时，3 级毒性的发生率＜10%。

II.与 RT 联合治疗的 ChT 类型可能影响肠道毒性的严重程度。一般情况下，氟尿嘧啶类单药或与新药（即奥沙利铂和伊立替康）联合给药会增加急性毒性。

②肠道转运可能是 RT 诱导腹泻病理生理学的主要因素，胃肠道的消化和吸收功能改变或受损，会导致脂肪、乳糖、胆盐和维生素 B 12 吸收不良。

a.乳糖吸收不良可能加重腹泻。更多证据表明，乳糖吸收不良是盆腔 RT 的副作用，严重程度与小肠放疗暴露区域有关。

b.由于回肠功能障碍，结肠胆盐吸收不良以及水和电解质分泌受损，胆汁性肠病可能造成 RT 诱导的腹泻^[12]。

c.RT 治疗期间，约 1/4 患者存在肠道细菌过度生长，急性腹泻加重^[13]。

2）慢性腹泻

慢性腹泻只是盆腔放射病的一种症状，它是胃肠道的正常生理状态发生变化的表现。RT 引起慢性腹泻这一毒副作用的确切患病率难以确定，因为获取的数据主要来自回顾性研究。约 90%接受过盆腔 RT 的患者在治疗后可能会出现永久性的排便习惯改变，其中约有 50%的患者生活质量可能会受到胃肠道症状的影响（20%-40%的患者受到中度或重度影响）^[10]。

①“放射性肠病”描述的是慢性放射性损伤，损伤机制如下：

RT 期间和 RT 后即刻出现的炎症消失后，就会出现进行性的缺血和纤维化，这些变化主要发生在黏膜下层而非黏膜层。肠道随后出现黏膜萎缩、血管硬化和进行性肠管壁纤维化。因此，“放射性肠病”这一术语必须用于描述慢性放射性损伤，而不是“放射性肠炎”（急性损伤）。

②严重的慢性腹泻与 RT 方案的特性（即给予的 RT 总剂量和肠道辐射暴露体积）密切相关。

正常组织的反应也受到累积剂量和 RT 方案相关的其他因素的影响。使 50%的患者在接受 RT 5 年后出现晚期肠道毒副作用的剂量是，以 60 Gy 照射小肠体积的三分之一，或是以 55 Gy 照射小肠的全长。大肠的耐受性略高：出现毒副作用的剂量是以 65 Gy 照射结肠体积的三分之一，或是以 60 Gy 照射结肠的全长。

③“间接晚期效应”

非传统治疗（如大分割放疗）或更积极的 RT 方案通常应导致急性反应加重，尤其是对机械和/或化学压力产生屏障的器官系统。严重急性损伤后可能发生迟发性放射损伤，这种现象被称为“间接晚期效应”。间接晚期效应的概念消除了早期和延迟辐射效应不相关的错误认知。因此，在具有晚期效应间接成分的组织（例如肠道）中，减轻急性 RT 毒性可以有效减少晚期后遗症。

a.胃肠道消化吸收不良。

约 5%的患者出现持续性乳糖吸收不良，导致慢性腹泻。而胆盐吸收不良虽然很常见，但大多数患者很少出现症状（如高脂餐后发生轻度腹泻）。胆盐和碳水化合物吸收不良对慢性腹泻的影响尚不清楚。

b.RT 晚期效应的另一临床疾病是脂肪泻，通常是因为细菌过度生长或胆盐吸收不良，或是因为罕见的游离脂肪酸疾病或腹部 RT 后晚期胰腺功能不全导致。

④慢性腹泻的其他病因包括小肠狭窄、新发肠肿瘤和新发原发性炎症性疾病或复发原发性炎症性疾病。

8、外科手术引起的腹泻

消化道部分切除也可引起腹泻，发病机制和毒性严重程度取决于手术范围和部位。

（1）食管和胃切除术导致腹泻的发生率约为 15%。

（2）肠切除术应首先明确剩余小肠长度，因其可能影响腹泻风险和严重程度^[14]。

由于术后胆汁盐吸收不良或小肠细菌过度生长，20%右半结肠切除术患者会发生慢性腹泻。其中，末端回肠功能障碍引起胆汁盐吸收不良，导致流入结肠的胆汁增加，而回盲瓣屏障作用消失可能造成小肠内大量细菌生长^[15]。

（3）直肠癌患者接受保留肛门括约肌的直肠切除术后，可能出现低位前切除综合征（Low Anterior Resection Syndrome，LARS）。与腹泻不同，患者可能有排便失禁、便频、便急和排空障碍^[16]。

（4）据报道称，胰腺癌患者接受新辅助放化疗后，再进行胰切除术伴神经丛切除，更可能发生难治性腹泻。但此类病例还应考虑放疗的相关性。

9、老年癌症患者腹泻

老年癌症患者腹泻发病率没有具体数据。一项 65 岁以上人群自我报告队列研究发现，ChT 期间，5.6 个月的随访期内，74%的患者报告腹泻^[17]。

（1）肿瘤治疗药物（ChT，靶向药物）

1）据报道，ChT 和靶向药物是腹泻最常见的原因。

老年患者发生 5-FU 相关腹泻的风险为中度，使用伊立替康的风险可能更高，一些国家建议 70 岁及以上患者减少剂量。接受卡培他滨治疗的老年患者中，约 30%-50%需减少剂量提高耐受性。

2）老年患者使用 EGFR TKIs、多靶向 TKIs（如舒尼替尼或索拉菲尼）或 Bcr-Abl TKI 伊马替尼等靶向药物，未见腹泻发生率增加。

（2）姑息治疗措施

老年癌症晚期患者腹泻发病率没有具体数据；但比便秘更少见。住院或安宁病房的癌症患者中，只有不到 10%的人患有腹泻。

1）大便嵌塞或部分肠梗阻可表现为交替便秘和腹泻。

2）老年患者滥用泻药、吸收不良或既往手术史会改变肠道液体吸收，并导致腹泻。

10、癌症患者腹泻的其他病因

（1）艰难梭菌

1）当正常的肠道菌群发生改变时就可能会引起艰难梭菌相关性腹泻，艰难梭菌在肠道内大量繁殖并产生毒素，导致水样腹泻。

2）引发艰难梭菌相关性腹泻的原因包括反复灌肠、长期留置鼻胃管、胃肠道手术以及使用抗生素，尤其是青霉素（氨苄西林）、克林霉素和头孢菌素类。然而，偶有报道称，在未使用抗生素治疗的情况下，在 ChT 后也会出现艰难梭菌相关性腹泻。

（2）肠内营养

通过鼻胃管、胃造口术或空肠造口术进行管饲均有可能引起腹泻^[18]。肠内营养制剂配方的渗透压和输注速度均与腹泻相关。

1）腹泻在 10%-60%的管饲患者中都是常常出现的问题。有很多潜在因素都可以引起腹泻，但事实上，腹泻往往是由多种因素共同导致的。

2）部分水解瓜尔豆胶是肠内营养制剂的配方中添加的可溶性纤维，与无纤维配方相比，大量证据均证实部分水解瓜尔豆胶能预防腹泻。

随机对照试验的数据表明，在患者出现腹泻时，应用含有部分水解瓜尔豆胶的肠内营养制剂要优于使用含有不溶性膳食纤维的制剂[证据等级 II，推荐级别 B]^[19]。

3）肠内营养患者使用益生菌治疗腹泻的疗效证据尚有争议，预防性使用益生菌的方案也尚未达成共识^[20]；此外，免疫受损患者应注意，极少数情况下，益生菌可能引起败血症^[21]。

4）肠内营养配方污染也是促成因素或病因。

（3）腹腔神经丛阻滞

腹腔神经丛阻滞常与急性自限性腹泻有关。有时腹泻也会持续出现。