高铁血红蛋白血症

获得性严重急性高铁血红蛋白血症通常是药物摄入或毒性暴露的结果，可产生缺氧和贫血症状，原因在于高铁血红蛋白缺乏氧转运能力。

1、中毒性高铁血红蛋白血症

许多氧化剂毒物都能直接或间接氧化血红蛋白中的铁而产生中毒性高铁血红蛋白血症。

（1）药物

包括非那西丁、安替比林、乙酰苯胺、磺胺类药、砜类药、伯氨喹、扑疟喹啉、硝酸盐（次硝酸铋、硝酸铵)、亚硝酸盐、氯酸钾、高锰酸盐等。

（2）生产性毒物

在工业生产中引起高铁血红蛋白最常见的有芳香氨基衍生物如苯胺（阿尼林)、三硝基甲苯和硝基苯，由于车间通风防护设备不良，通过呼吸道或皮肤而吸收人体内。

（3）日常生活中接触到的氧化剂毒物

有鞋油（含硝基苯)、皮鞋染料（含阿尼林染料)、印染用油墨等。井水如含有过多的硝酸盐也可引起中毒。

（4）蔬菜中含有较多的硝酸盐

许多肠道细菌能将硝酸盐还原成亚硝酸盐。故食用大量蔬菜如小白菜、青菜、菠菜、韭菜以及荠菜、灰菜等野菜均能引起中毒性高铁血红蛋白血症，称为肠源性青紫症（enterogenous cyanosis)。 直接氧化物大多数为药物，即使在体外试验，也能产生高铁血红蛋白，主要有硝酸盐等。间接氧化剂大多为硝基和氨基化合物，在体内转化为某些代谢产物后才对血红蛋白有氧化作用。

2、婴儿

（1）婴儿发生高铁血红蛋白血症的风险更大，因为红细胞 CYB5R 活性水平较低，估计约为成人的 50%–60%。与成人 Hb 相比，婴儿 HbF 水平更高，更容易被氧化为 MetHb。

（2）在婴儿中观察到因接触毒性物质（如尿布所用的苯胺染料⁸）、摄入受硝酸盐污染的水^9-10，甚至摄入甜菜所致的严重高铁血红蛋白血症¹¹。据推测，婴儿肠道 pH 值较高，从而促进了革兰氏阴性微生物的生长，例如大肠杆菌或空肠弯曲杆菌，这些细菌将膳食硝酸盐转化为亚硝酸盐，进而诱发高铁血红蛋白血症。

（3）高铁血红蛋白血症极可能发生在婴儿出生后的前几个月，伴有明显的代谢性酸中毒，通常与败血症或腹泻和脱水相关。

（4）婴儿和幼儿接触局部麻醉剂也容易致病，如在包皮环切术中接触利多卡因¹²，或接触牙胶中的苯胺类似物苯佐卡因。

遗传性高铁血红蛋白血症是一种罕见的遗传疾病，由编码 CYB5R3 的基因中双等位基因突变引起 NADH-CYB5R 缺陷症（也称为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）–黄递酶缺陷症）所致（表 1）¹³。迄今为止，已发现 CYB5R3 基因存在 80 种以上的致病变异体^13-15，而且已阐明该疾病的基因型—表型的相关性^16-17。CYB5R3 基因双等位基因变异患者常表现为红细胞增多。

1、细胞色素 b5R 还原酶缺陷

（1）细胞色素 b5R，也称为 NADH 心肌黄酶和高铁血红蛋白还原酶¹⁸，会催化高铁血红蛋白还原主要途径中的一个反应步骤。这种酶使用 NADH 作为氢供体来减少细胞色素 b₅。还原的细胞色素 b₅ 反过来又将高铁血红蛋白还原为 Hb。当高铁血红蛋白形成速率等于通过细胞色素 b5R 或次要辅助机制（如通过抗坏血酸盐和还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）的直接化学还原）消减高铁血红蛋白的速率时，即达到稳态高铁血红蛋白水平。除提供电子受体（如亚甲基蓝）外，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）连接酶和 NADPH 心肌黄酶在高铁血红蛋白还原中不发挥作用。细胞色素 b5R 活性显著降低可导致高铁血红蛋白蓄积。

（2）HbM 和低氧亲和力 Hb 异常所致的发绀是一种常染色体显性遗传病，细胞色素 b5R 缺陷所致的遗传性高铁血红蛋白血症以常染色体隐性方式遗传。细胞色素 b₅（细胞色素 b5R）减少酶的遗传性缺陷是高铁血红蛋白血症的病因之一。在核苷酸水平发现了许多细胞色素 b5R 突变^18-19，其中一些突变的功能效应根据酶的结构推断而来^20-21。

（3）在美国和俄罗斯的某些人群中，CYB5R 缺陷导致的高铁血红蛋白血症是一种地方病²²。多数突变体出现在欧洲裔人群中，但在中国人²³、泰国人²⁴、非裔美国人^25-26和亚裔印第安人^27-28中发现了独特突变。

（4）根据酶缺陷的严重程度，高铁血红蛋白血症可以分为两种不同亚型：

1）I 型，主要是错义变异体所致，多数细胞色素 b5R 缺陷患者仅患有高铁血红蛋白血症，酶缺陷仅限于红细胞，与 MetHb 水平超过 25%、紫绀、头痛、疲劳和呼吸困难相关。

2）II 型，由导致所有组织中酶表达或活性降低的变异体引起，与脂质代谢变化和神经系统受累相关。在出现酶活性降低的情况中，8%–40%的 Hb 以 MetHb 的形式存在¹³。细胞色素 b5R 缺陷占酶缺陷所致先天性高铁血红蛋白血症病例的 10%-15%，会导致所有细胞中的细胞色素 b5R 降低。Ⅱ 型细胞色素 b5R 缺陷是一种严重疾病，除发绀外，通常还会引发重度发育异常、进行性脑病和精神发育迟滞，多数受累婴儿在未满一岁时死亡^29-30。此类患者的血小板和白细胞存在脂肪酸延长缺陷³¹。

3）由于严重的神经系统症状，II型高铁血红蛋白血症的发病率和死亡率高。I 型和 II 型 MetHb 之间的差异是因为与其他细胞类型相比，红细胞中 CYB5R 亚型存在差异表达¹³。大多数非红系细胞中细胞色素 b5R 缺陷患者都存在神经系统疾病，因而有人建议将其指定为 III 型疾病³²。但目前尚未完全确立III型疾病的定义³³。

2、细胞色素 b₅ 缺陷

遗传性高铁血红蛋白血症极少是由电子受体细胞色素 b₅ 缺陷引起的³⁴。编码微粒体细胞色素 b₅ 的 CYB5A 基因中存在纯合子变异体，从而导致与两性畸形相关的高铁血红蛋白血症（表 1）³⁵。这种情况是由孤立性 17,20-裂解酶缺陷症所致辅因子细胞色素 b₅ 是 17,20-裂解酶达到最高活性所必需的³⁶。在罕见情况下，引发高铁血红蛋白血症的缺陷可能不在于细胞色素 b5R 将氢转移至细胞色素 b₅，而是在于细胞色素 b 缺陷本身³⁷。

3、血红蛋白M

除了常染色体隐性高铁血红蛋白血症亚型外，有一种罕见的 MetHb 组，即Hb的M组变异体，由编码α-珠蛋白（HBA1，HBA2）、β-珠蛋白（HBB）或γ-珠蛋白（HBG1，HBG2）的基因中的常染色体显性变异体产生。HbM病患者表现出紫绀，但通常无其他症状（表 1）。在 HbM 病中，分子的珠蛋白部分的结构异常使血红素铁自动氧化。

（1）血红素被固定在 4 条珠蛋白链的 E 和 Fα-螺旋之间的疏水“血红素凹窝”中。血红素中的铁原子与卟啉环的吡咯氮原子形成 4 个键，与附近 Fα-螺旋中组氨酸残基的咪唑氮形成第 5 个共价键（图 1）³⁸。将该组氨酸（α链中的残基 87 和β链中的残基 92）命名为近端组氨酸。正常情况下，氧偶尔作为超氧阴离子从血红素凹窝中排出，从铁中去除一个电子，使其处于三价铁状态。红细胞的酶机制有效地将铁还原为二价形式，将高铁血红蛋白转化为 Hb。

（2）在多数 HbM 中，酪氨酸被近端或远端组氨酸取代。酪氨酸可形成铁-酚盐复合体，抵抗红细胞正常代谢系统还原为二价状态。4 个 HbM 是α和β链近端和远端位点酪氨酸被组氨酸取代的结果。如表 2 所示，这 4 种 HbM 已按地名命名为 Boston、Saskatoon、Iwate 和 Hyde Park。

（3）α-珠蛋白变异体患者在出生时肤色明显暗淡，而β-珠蛋白变异体患者的临床表现只有在 6–9 月龄时β链替代了胎儿γ链后才会显现出来。如在 HbM_Saskatoon 和 HbM_{Hyde Park}⁴⁵中观察到的那样，可能会发生溶血性贫血伴黄疸。一些不稳定 Hb 病患者还伴有与溶血性贫血相关的 MetHb 水平升高^46-47。也就是 Hb_Chile（β28 Leu→Met），一种以慢性高铁血红蛋白血症为特征的不稳定Hb病⁴⁸。

4、细胞色素 b5R 缺陷的杂合性

细胞色素 b5R 缺陷的杂合子通常不会引发高铁血红蛋白血症。但在通常仅引起轻微、无临床意义的高铁血红蛋白血症药物给药应激下，已报告有此类患者因高铁血红蛋白血症而出现严重发绀⁴⁹。虽然本报告中的受累患者为德系犹太人，但 500 名未经筛选的犹太人中细胞色素 b5R 缺陷的患病率较低⁵⁰。在细胞色素 b5R 缺陷杂合受试者中，急性毒性高铁血红蛋白血症的易感性似乎相当罕见³³。已将犬、猫和马作为研究对象描述了细胞色素 b5R 缺陷的动物模型^51-52。