耐甲氧西林金黄色葡萄球菌人工瓣膜心内膜炎

金黄色葡萄球菌人工瓣膜心内膜炎（prosthetic valve endocarditis，PVE）是一种非常严重的感染。近几十年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）引起的PVE发病率呈上升趋势，占金黄色葡萄球菌PVE 15％以上¹和PVE总病例的6.6 %^2-3。

1、MRSA PVE通常根据疾病的发病时间⁴分为早期（定义为术后1年内发生）或晚期（定义为手术1年后发生）。这些阈值是根据发生PVE的风险和不同时期引起本病的微生物学的差异制定的^5-6。术后前3个月发生PVE的风险最大。风险在手术后约15天达峰值，在此期间PVE风险估计为45例/10万住院日⁷。

2、此时间段后，从术后150天到20年，发生PVE的风险持续下降至约1例/10万住院日^7-11。据几项进行了密切随访的研究显示，术后前365天，发生PVE的患者的累积比例从1%到3%不等，术后5年内累积比例从3%到6%不等^7-11。

3、金黄色葡萄球菌无论在早期还是晚期PVE中都是常见的病原体，约占早期病例的12%~36%（手术后前2个月为53%~69%），在晚期病例中比例为18%~30%^3,12。一项大型的多中心国际研究³表明，MRSA是18.9%的早期vs.3.3%的晚期PVE病例的致病微生物。

1、早期PVE感染被认为是由于病原体在手术中意外定植或术后最初几个小时至几个月血源播散所致。手术后早期，假体缝合环和心脏结缔组织以及缝线尚未完成内皮化。纤维连接蛋白和纤维蛋白原覆盖这些区域，被认为是感染的一个可能的源头。在晚期PVE感染时，这些心脏结构已经完全内皮化，疾病的发病机制更类似于天然瓣膜性心内膜炎（native valve endocarditis，NVE）¹³。

2、PVE的位置和分布也因人工瓣膜的类型和感染的路径而有所差异（图1）。如果感染是通过手术部位周围的污染而引起的，它通常会影响瓣环和缝合环的结合，造成假性动脉瘤、瓣膜裂缝、瘘管和瓣膜周围脓肿^14-16。

3、在一项尸体研究中，对PVE患者的尸体进行解剖，大约40%出现了瓣膜周围侵犯，这通常与人工瓣膜裂缝和瓣膜旁反流同时出现，15%出现了明显的侵犯蔓延到组织所致的心肌脓肿¹⁷。另一项研究中47例PVE患者中68%存在瓣环脓肿和/或心肌脓肿¹⁸。

4、BenIsmail等人检查人工主动脉瓣和人工二尖瓣假体病例中超过80％发现有瓣膜裂缝¹⁹，75%可见赘生物¹⁹。术后1年以上，与生物瓣膜PVE相关的感染更常见于假体瓣叶。晚期PVE的并发症包括主动脉瓣假体的瓣叶撕裂和穿孔，这可通过瓣膜间纤维和瓣环扩散引起心包炎，或者更为常见的是扩散至室间隔的膜部，引起心律失常^20-22。大的赘生物也可能使瓣膜假体保持开放状态，引起功能不全或瓣膜口侵犯，由于闭合不全或穿孔导致功能狭窄或反流。

1、MRSA PVE的发生与几个独立因素有关（图2）。MRSA具有识别粘附基质分子的微生物表面成分（microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules，MSCRAMMs），可识别和结合“非细菌性血栓性心内膜炎”的纤维蛋白-血小板基质的粘附分子，如纤维连接蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白，这些分子也可以粘附到正常的内皮或轻微损伤组织上^23-25。一旦MRSA定植于血栓上，这种微生物就会增殖，形成感染性心内膜炎（IE）的特征性赘生物。

2、心脏人工瓣膜的存在是有利于PVE发生的另一个因素，因为MRSA可以通过形成生物膜来粘附于假体上（图2和图3）^23,25。在假体刚植入时，缝合环-假体交界面尚未内皮化，有利于纤维蛋白-血小板血栓形成。放置假体的缝合点构成了MRSA侵入心脏组织并形成脓肿的一个机制。此外，由于生物瓣膜的重复运动而产生的持续应力可能会破坏瓣叶表面，从而容易导致纤维蛋白-血小板血栓发生感染。MRSA可通过手术中假体瓣膜污染（图4）或通过导管相关感染、静脉用药、手术伤口或肺部/泌尿系统感染的血源途径到达假体^23,25-26。

3、手术过程中（图4），手术部位可能暴露于来自患者或医护人员皮肤的MRSA。金黄色葡萄球菌在体外产生生物被膜的能力（图3）与临床持续的MRSA菌血症（≥7天）和人工瓣膜赘生物繁殖的病原体的演变有关^27-29。

4、 非瓣膜侵袭性感染也可能引起生物人工瓣膜心内膜炎。例如，在一项研究中，85例患者中有38例（45%）观察到瓣环和心肌侵犯，且这种情况在瓣膜放置后一年以内发生的生物人工瓣膜PVE病例中较晚期病例更为常见（59%vs.25%）³⁰。在另一项研究中，在早期PVE中发生的侵袭性病变多于晚期PVE（79%vs.31%）。

5、很大一部分的PVE病例是医院内感染，且大部分与MRSA感染有³，一项纳入556例PVE患者国际研究显示36.5%的感染是院内获得的，或与频繁的医疗访视有关³。类似地，使用经导管主动脉瓣置入术（TAVI）也增加了MRSA PVE的风险^31-32，使用经口气管插管和经皮自膨胀式瓣膜也是如此;59]。需要进一步的研究，以更好地建立在体外试验和动物模型³³中观察到的MRSA毒力因子与人类临床疾病之间的关系。

1、生物人工瓣膜没有典型的PVE组织学特征模式。随着生物人工瓣膜退变，它们通常会产生非感染性、钙化性、赘生物样病变伴炎症浸润，这可能会导致这种类似PVE病理变化的非感染性过程被误诊为PVE。

2、为更好地确定PVE的组织学标准，对88例手术切除的炎性生物瓣膜组织（21例可能是心内膜炎，67例是非感染性功能障碍）进行了回顾性病理学研究³⁴。

3、PVE的组织学特征是富含中性粒细胞的炎性浸润和病原微生物的存在。非感染性对照组瓣膜组织样本的炎性浸润被认为主要由淋巴细胞和巨噬细胞组成。在该研究中，中性粒细胞百分比超过1.5%的瓣膜表面积具有感染性PVE的高度特异性（94%）³⁴。

1、金黄色葡萄球菌人工瓣膜心内膜炎（PVE）仍然是最常见的细菌感染性疾病之一，死亡率估计在40%~80%之间。近几十年来因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的PVE病例比例不断增长，占金黄色葡萄球菌PVE病例的15%以上，占全部PVE病例的6%。

2、金黄色葡萄球菌人工瓣膜心内膜炎（PVE）是一种非常严重的感染。近几十年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的PVE发病率呈上升趋势，占金黄色葡萄球菌PVE15％以上（12）和PVE总病例的6.6%^2-3。

3、在人工瓣膜放置后，1%至6%的患者会发生PVE³⁵，发病率为0.3%至1.2%/患者-年^3,36-38，在几项研究中发现PVE占IE（感染性心内膜炎）病例的16%至31%^3,39-43。从17篇文献中总结了146例早期PVE临床病例和140例晚期PVE病例的病因（32），其中早期病例中金黄色葡萄球菌PVE占19.2%，而晚期金黄色葡萄球菌PVE则随术后时间的延长而减少，占所有晚期PVE的11.4%。无论早期和晚期PVE的发生率都与瓣膜放置时基础合并症的增加、术者经验、体外循环持续时间、人工心肺机和手术室的无菌性、术后心外感染以及患者术后监护时间的长短有关⁴。

4、ICE前瞻性队列研究评估的PVE病例中（n=556），MRSA约占6.5%³。图5显示了跨地理区域PVE中金黄色葡萄球菌PVE（P=0.003）和MRSA PVE（P=0.001）病例的比较。Wangetal提供的数据³与发现的金黄色葡萄球菌（P=0.007）和MRSA（P=0.001）PVE的全球流行病学结果一致，Murdoch等也提供了同样的数据l²。

5、在一项观察性研究中，在围手术期预防性使用耐青霉素酶青霉素（甲氧西林和苯唑西林）减少了术后早期金黄色葡萄球菌PVE⁴⁴。不出所料，对活动性或近期治疗的心内膜炎患者进行瓣膜置换时，PVE的发生率较高^8,11,45-46。

6、在一些观察性研究中，与应用机械瓣膜相比，应用生物瓣膜似乎增加了术后18个月以后的感染风险^9,45-46。然而，3项随机试验（共包括1418例监测8~20年的患者）未发现应用生物瓣膜和机械瓣膜的PVE发生率有统计学差异（P=0.45⁴⁷，P=0.71⁴⁸，P=0.70⁴⁹）。另一项纳入38000例65岁及以上患者的观察性研究经过中位数为12年的随访表明，使用生物瓣膜的患者发生心内膜炎的风险更高（2.2%vs1.4%，未调整的危险比，1.69[95%可信区间{CI}，1.43-2.00]）⁵⁰。

7、最后，Calderwood等⁹研究表明在术后3个月时接受机械瓣膜治疗的患者中（评估的2608名患者中有116例发生PVE），PVE的发生风险高于接受生物瓣膜治疗的患者（P=0.02），但与此相反，Grover等⁴⁶在平均随访时间7.7年的研究中并未发现所观察的1032例患者中66例出现PVE的患者使用的瓣膜类型之间存在差异。