强直性脊柱炎

已证实，AS 的发病与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B27 密切相关。双生子和家族研究表明，AS 有明显的家族发病风险且主要由遗传所决定，遗传因素在决定疾病活动性和严重程度方面也发挥重要作用^2-3。

主要组织相容性复合体与强直性脊柱炎的相关性

HLA-B27 与 AS 的相关性是在 20 世纪 70 年代早期首次报道，现在已知的亚型有 100 多种。

据报道，AS 发生于下列 HLA-B27 亚型中：B*2702、B*2703、B*2704、B*2705、B*2706、B*2707、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715 和 B*2719。亚型变异对 AS 风险的影响一直是 HLA-B27 诱发 AS 机制研究的基础。HLA-B27 分型也可用于确定家族中 AS 的复发风险，在没有 HLA-B27 的情况下，复发风险极低（复发几率<1%）。

HLA-B27 可见于 85%~95% 的原发性 AS 病例中，而在大多数欧洲后裔普通人群中 HLA-B27 的阳性率约为 8%⁴。在与银屑病或炎症性肠病相关的 AS 中，HLA-B27 的阳性率较低（约 60%）。

多项研究证实了 HLA-B60（也称为 HLA-B40）的作用，其进一步增加了约 1.5 倍的 AS 风险，并且很可能其他 HLA-B 等位基因也增加了 AS 风险⁵。控制了在 HLA-B 上的相关性后，与 HLA-A*0201 的相关性也很明显⁶。

非主要组织相容性复合体与强直性脊柱炎的相关性

AS 的大多数遗传风险被认为是由主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）以外的基因位点决定的。迄今为止，已有 40 个非 MHC 基因位点被令人信服地证明与该疾病相关，并且这些位点为该疾病的发病机制提供了新的线索。

氨基肽酶基因与强直性脊柱炎

氨基肽酶通路中的 3 个基因与 AS 密切相关：在染色体 5q15 编码的 ERAP1 和 ERAP2 以及在染色体 17p21 编码的 NPEPPS（嘌呤霉素敏感性氨基肽酶）。

吸烟是多种风湿性疾病的主要环境危险因素之一，包括 AS/SpA：

吸烟与 AS/SpA 疾病活动和影像学严重程度增加有关⁷，故国际多项 AS/SpA 专家诊治指南明确推荐 AS/SpA 患者戒烟。

与不吸烟 AS/SpA 者比，吸烟 AS/SpA 者 Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index，BASDAI）明显更高，正在吸烟者和既往吸烟者 BASDAI 亦明显高于不吸烟者，与曾吸烟者比，正在吸烟者 BASDAI 更高。

与不吸烟者比，吸烟者（包括正在吸烟者和既往吸烟者）Bath 强直性脊柱炎/脊柱关节炎功能指数（Bath Andylosing Spondylitis Function Index），BASFI）明显更高（数值越高，活动能力越差）^7-12。

值得注意的是，吸烟对 AS/SpA 风险还包括对非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和生物制剂等药物的药效的影响。因此 AS/SpA 患者应戒烟（推荐等级：1 C）

AS的发病相关环境因素可能与感染有关。研究显示泌尿生殖道的沙眼衣原体、志贺菌、沙门菌和肠道的结肠耶尔森菌为常见的病原体。推测这些病原体通过分子模拟机制引起炎症，而 HLA-B27 抗原则作为抗原呈递分子，与感染相关的致病机制有关。

迄今发现有 100 多种细胞因子和趋化因子参与了强直性脊柱炎的炎症级联反应，引起炎症和新骨形成为主要表现的慢性进行性关节炎症。其中包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1、白介素-23、白介素-6 和白介素-17 等。

白介素（interleukin，IL）-23 通路基因与强直性脊柱炎

IL 23 R 与 AS 关联的遗传发现首次证明了该通路参与 AS，并推动了对 IL-23 通路抑制剂用于 AS 的重新定位。目前已确定 IL 23 R 上有多个独立关联的多态性，这些多态性与 AS、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、银屑病和其他相关疾病相关。

目前，其他几个 IL-23 通路基因也已与 AS 相关联，包括 IL 12B、TYK2 和 JAK2，以及与 IL-23 通路相互作用的其他基因，如 IL 1RL1、IL 1RL2、IL 6R、PTGER4 和 CARD9。这些关联背后的分子机制大部分仍有待分析，但这些发现清楚地表明这是 AS 发病机制的主要途径。因此，它是开发 AS 治疗的主要目标。

在 HLA-B27⁺和 HLA-B27^-疾病中都发现了 IL-23 R 关联，因此该通路与这两个 AS 亚群都相关¹³。这些基因是否在控制 AS 的疾病活动性、关节强直的严重程度或临床亚群（如发生前葡萄膜炎的那些亚群）方面发挥任何作用，是正在进行的研究的主题。

淋巴细胞发育和活化基因

AS 与多种细胞因子、细胞因子受体和参与控制淋巴细胞发育和激活的转录因子相关联，这种关联表明了受累细胞类型在 AS 发病机制中的关键参与作用。相关基因包括 EOMES、RUNX3、TBX21、ZMIZ1、IL 7 和 IL 7R^6,13-14。

AS 好发于青壮年，患病率约 0.1%-1.6%。AS 的患病率与 HLA-B27 的频率密切相关。这适用于与该疾病相关的 B27 亚型，但并不适用于 HLA-B27*06 亚型（该亚型与 AS 没有很强的相关性）出现频率很高的人群^15-17。

我国为 HLA-B27 阳性率为 6%~8%，而我国 AS 患者 HLA-B27 阳性率高达 90% 左右。

在白人中，根据改良纽约标准确定的 AS 的估计患病率从荷兰 20 岁以上人群的 68/10 万人至美国的 197/10 万人不等^18-19。在一般人群中，约 1%~2%HLA-B27⁺ 成人可能发生 AS，这些人具有与该疾病相关的 B27 亚型，不过可能存在区域或地理差异^18,20。例如，在挪威北部，6.7% 的 HLA-B27⁺ 人群可能发生 AS²⁰。该疾病在 HLA-B27⁺ AS 患者的 HLA-B27⁺ 一级亲属中更为常见；其中约 10%~30% 的人有 AS 的体征或症状¹⁸。事实上，AS 的阳性家族史是该疾病的高风险因素。

中轴型脊柱关节炎总患病率是根据改良纽约标准诊断的 AS 的 2~3 倍^21-23。

发病年龄 15~40 岁，10%~20% 的 AS 患者在 16 岁前发病，发病高峰年龄在 18~35 岁，而 50 岁以上及 8 岁以下发病者少见。

全球 AS 的患病率与 HLA-B27 的阳性率大致相符。HLA-B27 阳性率高的地区包括斯堪的纳维亚半岛以及一些北美原住民人群，在非洲大部分地区和澳大利亚土著居民中阳性率低。这种差异可能是人类历史上的种群瓶颈或某些种群中 HLA-B27 自然选择的结果。

世界各地均有 AS 发生，但患病率存在种族相关差异。这可能反映了种族间 HLA-B27 分布的差异。大约 90% 的白人 AS 患者携带 HLA-B27，而在非洲黑人和日本人中几乎不存在 AS 和 HLA-B27（人群 B27 的阳性率<1%）。在非裔美国人中，由于与白人的种族混合，2% 的人有 B27，但仅约 50% 的 AS 黑人患者携带 B27。相应地，非裔美国人患病的频率远低于美国白人。

患病比例

临床上，AS 更常见于男性，据报道的男女比例约为 2：1~3：1。相反，对 nr-axSpA 患者的研究则通常显示女性比例略高²⁴。一种可能的解释是，女性不太可能发生结构变化。另一种可能性则是国际强直性脊柱炎评价学会（Assessment for Ankylosing Spondylitis，ASAS）分类标准可能缺乏特异性²⁵。这将导致纳入假阳性的女性患者，她们符合 ASAS 标准但实际上没有中轴型脊柱关节炎。当然，这两种可能性并不互相排斥。

疾病表达

根据改良纽约标准，认为男性和女性 AS 的疾病表达不同。一项病例对照研究比较了 35 名女性患者与 70 名对照组男性患者，结果显示，在脊柱症状、胸廓扩张、外周关节炎、关节外表现或功能结局方面无差异。AS 男性比女性更常出现脊柱的放射学变化和髋关节受累。目前仍有一些争议，但总体而言，AS 女性和男性之间无显著的临床或放射学差异。但平均来看，女性发病较缓慢且病情较轻，男性病情似乎更严重^26-27。