强直性脊柱炎

已证实，AS 的发病与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B27 密切相关。双生子和家族研究表明，AS 有明显的家族发病风险且主要由遗传所决定，遗传因素在决定疾病活动性和严重程度方面也发挥重要作用^[3-4]。

主要组织相容性复合体与强直性脊柱炎的相关性

HLA-B27 与 AS 的相关性是在 20 世纪 70 年代早期首次报道，现在已知的亚型有 100 多种。

据报道，AS 发生于下列 HLA-B27 亚型中：B*2702、B*2703、B*2704、B*2705、B*2706、B*2707、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715 和 B*2719。亚型变异对 AS 风险的影响一直是 HLA-B27 诱发 AS 机制研究的基础。HLA-B27 分型也可用于确定家族中 AS 的复发风险，在没有 HLA-B27 的情况下，复发风险极低（复发几率<1%）。

HLA-B27 可见于 85%~95% 的原发性 AS 病例中，而在大多数欧洲后裔人群中 HLA-B27 的阳性率约为 8%^[5]。在与银屑病或炎症性肠病相关的 AS 中，HLA-B27 的阳性率较低（约 60%）。

多项研究证实了 HLA-B60（也称为 HLA-B40）的作用，其进一步增加了约 1.5 倍的 AS 风险，并且很可能其他 HLA-B 等位基因也增加了 AS 风险^[6]。控制了在 HLA-B 上的相关性后，与 HLA-A*0201 的相关性也很明显^[7]。

非主要组织相容性复合体与强直性脊柱炎的相关性

AS 的大多数遗传风险被认为是由主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）以外的基因位点决定的。迄今为止，已有 40 个非 MHC 基因位点被令人信服地证明与该疾病相关，并且这些位点为该疾病的发病机制提供了新的线索。

氨基肽酶基因与强直性脊柱炎

氨基肽酶通路中的 3 个基因与 AS 密切相关：在染色体 5q15 编码的 ERAP1 和 ERAP2 以及在染色体 17p21 编码的 NPEPPS（嘌呤霉素敏感性氨基肽酶）。

目前认为强直性脊柱炎的发病相关环境因素可能与感染有关，研究显示泌尿生殖道的沙眼衣原体、志贺菌、沙门菌和肠道的结肠耶尔森菌为常见的病原体。推测这些病原体通过分子模拟机制引起炎症，而 HLA-B27 抗原则作为抗原呈递分子，与感染相关的致病机制有关。

迄今发现有 100 多种细胞因子和趋化因子参与了强直性脊柱炎的炎症级联反应，引起炎症和新骨形成为主要表现的慢性进行性关节炎症。其中包括肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1、白介素-23、白介素-6 和白介素-17 等，其中 TNF-α 拮抗剂在临床中用于强直性脊柱炎的治疗已显示有较好的缓解炎症作用。

白介素（interleukin，IL）-23 通路基因与强直性脊柱炎

IL 23 R 与 AS 关联的遗传发现首次证明了该通路参与 AS，并推动了对 IL-23 通路抑制剂用于 AS 的重新定位。目前已确定 IL 23 R 上有多个独立关联的多态性，这些多态性与 AS、炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）、银屑病和其他相关疾病相关。

目前，其他几个 IL-23 通路基因也已与 AS 相关联，包括 IL 12B、TYK2 和 JAK2，以及与 IL-23 通路相互作用的其他基因，如 IL 1RL1、IL 1RL2、IL 6R、PTGER4 和 CARD9。这些关联背后的分子机制大部分仍有待分析，但这些发现清楚地表明这是 AS 发病机制的主要途径。因此，它是开发 AS 治疗的主要目标。

在 HLA-B27⁺和 HLA-B27^-疾病中都发现了 IL 23 R 关联，因此该通路与这两个 AS 亚群都相关^[8]。这些基因是否在控制 AS 的疾病活动性、关节强直的严重程度或临床亚群（如发生前葡萄膜炎的那些亚群）方面发挥任何作用，是正在进行的研究的主题。

淋巴细胞发育和活化基因

AS 与多种细胞因子、细胞因子受体和参与控制淋巴细胞发育和激活的转录因子相关联，这种关联表明了受累细胞类型在 AS 发病机制中的关键参与作用。相关基因包括 EOMES、RUNX3、TBX21、ZMIZ1、IL 7 和 IL 7R^[7-9]。

吸烟是多种风湿性疾病的主要环境危险因素之一，包括 AS/SpA：

吸烟与 AS/SpA 疾病活动和影像学严重程度增加有关^[10]，故国际多项 AS/SpA 专家诊治指南明确推荐 AS/SpA 患者戒烟。

与不吸烟 AS/SpA 者比，吸烟 AS/SpA 者 Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index，BASDAI）明显更高，正在吸烟者和既往吸烟者 BASDAI 亦明显高于不吸烟者，与曾吸烟者比，正在吸烟者 BASDAI 更高。

与不吸烟者比，吸烟者（包括正在吸烟者和既往吸烟者）Bath 强直性脊柱炎/脊柱关节炎功能指数（Bath Andylosing Spondylitis Function Index），BASFI）明显更高（数值越高，活动能力越差）^[10-15]。

值得注意的是，吸烟对 AS/SpA 风险还包括对非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）和生物制剂等药物的药效的影响。因此 AS/SpA 患者应戒烟（推荐等级：1 C）

AS 好发于青壮年，患病率约 0.1%-1.6%。AS 的患病率与 HLA-B27 的频率密切相关。这适用于与该疾病相关的 B27 亚型，但并不适用于 HLA-B27*06 亚型（该亚型与 AS 没有很强的相关性）出现频率很高的人群^[16-18]。

我国为 HLA-B27 阳性率为 6%~8%，而我国 AS 患者 HLA-B27 阳性率高达 90% 左右。

在白人中，根据改良纽约标准确定的 AS 的估计患病率从荷兰 20 岁以上人群的 68/10 万人至美国的 197/10 万人不等^[19-20]。在一般人群中，约 1%~2%HLA-B27⁺ 成人可能发生 AS，这些人具有与该疾病相关的 B27 亚型，不过可能存在区域或地理差异^[19,21]。例如，在挪威北部，6.7% 的 HLA-B27⁺ 人群可能发生 AS^[21]。该疾病在 HLA-B27⁺ AS 患者的 HLA-B27⁺ 一级亲属中更为常见；其中约 10%~30% 的人有 AS 的体征或症状^[19]。事实上，AS 的阳性家族史是该疾病的高风险因素。

axSpA 总患病率是根据改良纽约标准诊断的 AS 的 2~3 倍^[22-24]。

发病年龄 15~40 岁，10%~20% 的 AS 患者在 16 岁前发病，发病高峰年龄在 18~35 岁，而 50 岁以上及 8 岁以下发病者少见。

全球 AS 的患病率与 HLA-B27 的阳性率大致相符。HLA-B27 阳性率高的地区包括斯堪的纳维亚半岛以及一些北美原住民人群，在非洲大部分地区和澳大利亚土著居民中阳性率低。这种差异可能是人类历史上的种群瓶颈或某些种群中 HLA-B27 自然选择的结果。

世界各地均有 AS 发生，但患病率存在种族相关差异。这可能反映了种族间 HLA-B27 分布的差异。大约 90% 的白人 AS 患者携带 HLA-B27，而在非洲黑人和日本人中几乎不存在 AS 和 HLA-B27（人群 B27 的阳性率<1%）。在非裔美国人中，由于与白人的种族混合，2% 的人有 B27，但仅约 50% 的 AS 黑人患者携带 B27。相应地，非裔美国人患病的频率远低于美国白人。

患病比例

临床上，AS 更常见于男性，据报道的男女比例约为 2：1~3：1。相反，对 nr-axSpA 患者的研究则通常显示女性比例略高^[25]。一种可能的解释是，女性不太可能发生结构变化。另一种可能性则是国际强直性脊柱炎评价学会（Assessment for Ankylosing Spondylitis，ASAS）分类标准可能缺乏特异性^[26]。这将导致纳入假阳性的女性患者，她们符合 ASAS 标准但实际上没有 axSpA。当然，这两种可能性并不互相排斥。

疾病表达

根据改良纽约标准，认为男性和女性 AS 的疾病表达不同。一项病例对照研究比较了 35 名女性患者与 70 名对照组男性患者，结果显示，在脊柱症状、胸廓扩张、外周关节炎、关节外表现或功能结局方面无差异。AS 男性比女性更常出现脊柱的放射学变化和髋关节受累。目前仍有一些争议，但总体而言，AS 女性和男性之间无显著的临床或放射学差异。但平均来看，女性发病较缓慢且病情较轻，男性病情似乎更严重^[27-28]。