结核性脑膜炎

宿主炎症反应失调

大部分组织损伤可能是由宿主炎症反应失调所致。在 TBM 发病机制中，细菌复制必须在中枢神经系统中发生和进行。然而，脑脊液中的细菌载量很少超过每毫升 100-1000 个菌落，并且在绝大多数患者中很难检测到活菌。早期动物实验模型研究表明，用死亡的结核杆菌接种于脑膜同样可引起结核菌素致敏的动物发生脑膜炎综合征甚至死亡^[5]。

炎性小体和活性氧

杆菌一旦穿过血脑屏障，就会被小胶质细胞吞噬，并在这些细胞中复制，进而诱导小胶质细胞的细胞因子和趋化因子生成^[6]。

肉汤培养的被结核分枝杆菌感染的巨噬细胞的分泌物可诱导培养的小鼠小胶质细胞 NLRP3（NACHT，LRR 和包含蛋白 3 的 PYD 结构域）炎性小体（由 NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白和半胱氨酸蛋白酶-1 组成）的激活。

活性氧和丙二醛水平的升高被认为可以介导儿童脑膜炎的组织损伤^[7]。地塞米松可通过抑制线粒体来源的活性氧降低该培养模型中炎症小体的活化^[8]，同样表明活性氧可能参与了 TBM 的病理改变。

炎症小体的诱导和固有细胞因子反应的激活导致的吞噬细胞募集流入是 TBM 发病机制的关键过程。尽管如此，在 TBM 期间可在脑脊液中发生以 IFNγ 分泌为特征的获得性Ⅰ型 T 辅助细胞对结核分枝杆菌抗原的免疫应答，这一结论已在一项以寻找 TBM 的诊断标志物为主要目标的研究中得到了证实^[32，45]。

脑脊液成分改变和低钠血症

一项 1 H-NMR 研究发现 TBM 中脑脊液葡萄糖和其他能量相关代谢物水平下降与脑脊液乳酸水平升高之间存在关联^[9]。

越南一项关于成人 TBM 预后的独立研究发现，脑脊液中葡萄糖水平降低和乳酸水平升高与死亡相关^[10]。

两项研究发现了低钠血症与基础渗出的发生有关，表明低钠血症可累及垂体^[28，29]。

皮质醇分泌不足

考虑到合成皮质类固醇是该疾病目前已确定的最佳辅助治疗，TBM 中皮质醇分泌不足的发生值得关注。

炎症因子

干扰素 γ

在一项临床试验中，虽然地塞米松能够显著降低 TBM 患者脑脊液中总蛋白浓度，并能轻度降低其脑脊液中 γ 干扰素（Interferon gamma，IFN-γ）浓度，但其他细胞因子浓度并未受到影响^[11]。在一项随访研究中，发生 TBM 时，患者脑脊液中 IL-6 浓度与 TBM 严重程度独立相关，但在 HIV-1 阴性的 TBM 患者中，CSF 中炎症细胞因子水平升高与死亡或残疾无关^[12]。在合并感染的 HIV-1 TBM 患者中，CSF 中 IFN-γ 低浓度水平与死亡独立相关，表明 IFN-γ 有助于免疫应答和存活。

尽管在 TBM 患者脑脊液中也发现了具有 T-记忆效应和终末分化表型的分化决定族抗原（Cluster of Differentiation，CD）8⁺T 细胞^[13]，以及能够分泌干扰素、肿瘤坏死因子的分枝杆菌抗原-活性 V9-Vδ2 T 细胞^[14]，但这些用于检测疾病标志物的诊断性检测大部分在检测终末分化的 CD4⁺T 细胞方面表现优异。也有研究人员提出高水平的 IFNγ 与颅内结核瘤的形成有关^[15]。

C-X-C 基序趋化因子 10（也称为 10kda IFNγ 诱导蛋白，或 IP-10）和 C-X-C 基序趋化因子 9（也称为 IFNγ 诱导的单因子，或 MIG）在疾病部位有区室化的特点，并在治疗后下降^[16]。然而，在治疗 60 天后，显著活化的免疫反应和血脑屏障功能异常仍然明显存在^[10]。

肿瘤坏死因子和白介素（interleukins，IL）

在兔 TBM 模型中，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的水平与病变程度相关，用抗生素或沙利度胺（可降低 TNF 水平）治疗该模型可防止死亡^[33，34]。细胞因子水平与脑膜炎分期、临床或影像学预后无关，表明这些细胞因子不能用来推断病情严重程度或判断预后。

TBM 患儿脑脊液中 TNF 和 IL-1β 水平升高^[17]，但脑脊液中 TNF 水平与疾病分期以及与皮质类固醇治疗效果没有相关性^[18]，另一项研究报道，沙利度胺治疗与死亡率下降没有关联^[19]。

Yadav 及其同事报告了 TBM 患者脑脊液中促炎细胞因子（包括 IL-1β 和 TNF）水平与脑皮质区 MRI 检查结果、各向异性分数值和造影增强后信号强度之间呈正相关^[20]。

在一项小型研究中，发现 TBM 患者脑脊液中 IL-6、IL-10、IL-1β 和 IL-8 水平升高，治疗 3 个月后这些指标下降^[21]。

蛋白水解基质金属蛋白酶

虽然细胞因子可以介导炎症反应，但这些分子并不直接导致组织损伤。蛋白水解基质金属蛋白酶（proteolytic matrix metalloproteinases，MMP）作为这种损伤的可能的介质引起了人们的关注。

在越南，37 例未合并 HIV 的成人 TBM 患者被招募到一项使用地塞米松辅助治疗 TBM 的随机对照临床试验中，对脑脊液 MMPs 及其内源性组织抑制剂的反应动力学特征进行了研究^[22]。随访 5 天后，该治疗使得脑脊液中 MMP-9 浓度显著降低，而 MMP-9 浓度与脑脊液中性粒细胞计数相关。

矛盾的是，通过被结核感染的单核细胞激活的信号通路抑制小胶质细胞分泌 72 kDa IV 型胶原酶（也称为 MMP 2）涉及促炎介质 TNF、MAP 激酶 14 和核因子-κB，以及一个新的半胱氨酸蛋白酶-8 依赖的信号通路^[23]。

生长因子

有证据表明生长因子（特别是涉及血管内皮生长因子）参与了在 TBM 中所观察到的血管病理改变。

对 56 例 TBM 患儿和 55 例非 TBM 患儿的血清和脑脊液进行研究，发现 TBM 患儿血管内皮生长因子水平显著升高^[24]。

在日本一项对脑膜炎患者进行的研究中，TBM 患者的血清和脑脊液 VEGF 水平明显高于其他形式的脑膜炎。TBM 患者脑脊液中 VEGF 水平的降低与临床病情改善状况一致^[25]。TBM 患者脑组织免疫组化染色表明蛛网膜下腔致密纤维结缔组织炎性单核细胞及周围血管病变中存在 VEGF。

研究人员还发现脑脊液的 VEGF 水平与 TBM 患病和 MRI 检查发现有梗死灶相关，而与死亡无关^[26]。

TBM 患者脑脊液中肝细胞生长因子水平高于细菌性脑膜炎患者，提示其他生长因子也参与了 TBM 的发病机制^[27]。

免疫重建炎症综合征

TBM-IRIS 的研究进一步加深了对合并 HIV 感染的 TBM 的炎症病理过程的理解。

TBM-IRIS 患者炎症恶化与脑脊液中高水平中性粒细胞计数以及结核分枝杆菌培养阳性相关^[28]。脑脊液中的多种细胞因子水平要高于血液中这些细胞因子的水平，但是脑脊液中中性粒细胞介质 S100A8/A9 的水平与临床病情恶化的相关性最为密切^[29]。

在一项对外周血转录反应的无偏性全基因组分析中，与非 IRIS 对照组相比，TBM-IRIS 患者在早期抗逆转录病毒治疗后，其与典型和非典型炎症小体相关的转录拷贝数显著增加。这一差异表明固有免疫系统在 TBM-IRIS 发病机制中起着主导作用^[30]。

未合并 HIV 感染但患有药物敏感 TBM 的患者在治疗后可能出现 TBM 反常性恶化。

一项研究中，34 名在首次治疗时确诊为 TBM 的患者在治疗开始后 3 个月和 6 个月进行了头颅 MRI 随访，其中 22 人（64.7%）出现了反常性恶化，其中超过一半的患者仍然没有临床症状。这表明 TBM 临床上无症状但影像学恶化很常见^[31]。

在越南进行的一项研究中，74% 的 TBM 患者在治疗期间发生了结核瘤；这些结核瘤可能伴有长期发热，但与疾病复发或不良临床预后无关^[32]。

基因谱系的影响

结核分枝杆菌可分为 7 个谱系，分别为“古代系”（1、5、6 和 7）和“现代系”（2、3 和 4）^[33]。一种假说是，一些谱系可能能更常引起 TBM 或影响脑膜炎感染的严重程度。在中国的结核患儿中，结核分枝杆菌 PE_PGRS33 基因的单个单核苷酸多态性与 TBM 的发生风险升高相关，这表明即使是微小的细菌变异也会影响发病机制^[34]。

在中国的 TBM 儿童中，谱系 2 TBM 的发病率是其他流行谱系的两倍^[35]。

在越南，Toll 样受体 2（Human Toll Like Receptor，TLR2）基因中 Thr597Cys 的多态性与由谱系 2 菌株引起的结核发病风险的轻微升高有关^[36]。

在泰国，在 184 例在脑脊液中分离出结核分枝杆菌的患者中，感染谱系 1、3 和 4 菌株的患者的死亡率没有发现差异^[37]。

对于生活在南非开普敦的患儿，总体上谱系 2 和谱系 4 菌株引起肺外结核，尤其是引起 TBM 的可能性基本没有差别^[38]。

多态遗传的影响

许多免疫应答基因受多态遗传影响。

过去 10 年进行的几项研究表明，宿主应答基因（如 TLR9、SIGIRR、SPN、TIRAP、TLR2 和 MRC1）的多态性可以影响免疫应答，因此也可能使个体易于发生 TBM（表 1）。

与来自细胞因子研究的数据一致，许多研究报告表明固有免疫应答受体或信号通路的多态性影响个体对 TBM 的易感性，或影响 TBM 的表现形式，这种多态性与炎症细胞募集、患者生存以及对辅助性抗炎治疗的反应相关^[39]。一个显著的例子是白三烯 A4 水解酶（Recombinant Leukotriene A4 Hydrolase，LTA4H）启动子中的单个核苷酸多态性，能够改变该基因的转录活性，从而影响促炎症白三烯 B4 和免疫抑制脂素 A4 之间的平衡。

结核分支杆菌通过空气传播，因此，肺是最先受累的器官。结核菌在原发病灶中增殖后，播散到淋巴结。

其他侵入途径

多数情况下，TBM 由血液播散所致，部分 TBM 还可以由颅骨、脊椎骨、乳突等邻近组织的结核病灶直接向颅内或椎管内侵入引起^[40]。对于粟粒样结核和肺外结核，结核杆菌的播散必须通过血液，或者通过局部感染直接蔓延或通过淋巴结进行播散。

TBM 易患人群主要包括 5 岁以下儿童、老年人，免疫受损人群如糖尿病、癌症、器官移植、HIV 感染者^[4,41-42]，也可发生于无免疫抑制患者^[43]。

目前尚不清楚与循环菌株、人口统计学、遗传学或其他因素的差异相关的暴露于结核病的儿童中，患 TBM 的风险是否存在地域差异。在全球范围内，每年有近 50 万儿童罹患结核病（tuberculosis，TB），其中 20-30% 患有肺外结核（extrapulmonary TB，EPTB）。

近 10% 至 20% 的结核病儿童生活在结核病高负担国家^[44]。

儿童结核性脑膜炎的发生相对较少，数学模型显示，超过 58% 的儿童结核病病例为五岁以下的儿童，且其中四分之一患有 EPTB^[45]。婴儿、幼儿和感染艾滋病毒的儿童经常合并播散性结核病或结核性脑膜炎等危重疾病，且大多数儿童处于疾病晚期。

根据德国的监测数据，在所有患有结核病的儿童中，5 岁以下儿童中出现 TBM 的比例为 3.9%，5 至 9 岁儿童为 2.2%，10 至 14 岁儿童为 1.3%^[46]。

在希腊的一家医院，1984 年至 2008 年间有 43 名儿童被诊断为 TBM，且近几年确诊人数越来越少^[47]。

北京一家医院的研究显示，在 2002 年至 2010 年间接受结核病治疗的 1212 名儿童中，近一半患有 EPTB，约 39% 患有 TBM^[48]。

结核病是严重危害儿童健康的传染性疾病，而结核性脑膜炎是儿童最常见的肺外结核病的严重类型。尽管结核性脑膜炎在报告的全部结核病例中占比很小（约为 1%），但极高的病死率和致残率使它造成了剧烈的痛苦，尤其是在幼儿中^[49]。

脑内结核病灶的产生

Arnold Rich 和 Howard McCordock 在 TBM 患者的尸检时通常只会发现单个的脑膜或脑膜旁肉芽肿（现在称为 Rich 灶），因此，结核杆菌进入脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）的切入点是可以确定的。

在原发结核病菌血症期间，MTB 经呼吸道传入后经血行播散到全身各器官，如脑膜和邻近组织，并激活细胞免疫反应，病原体可以被激活的巨噬细胞消灭，脑内沉积的细菌周围会形成被称为“Rich foci”的结核病灶，这些病灶位于大脑的软膜下表面或室管膜下表面，杆菌可在脑膜内长期处于静止状态，可休眠数年^[50-51]。

病灶扩散

TBM 平均发生在初次感染后 6 至 12 个月^[52]。当人体免疫力降低时，结核结节中心形成干酪样坏死，病原体迅速繁殖，并导致结核结节破裂，释放 MTB 至蛛网膜下腔，导致 TBM^[53-54]。Mtb 凭借其毒力因子、胞吐作用和较长的细胞内存活时间，可以侵入和穿过血脑屏障^[55]。

该病灶的破裂会导致整个脑膜的炎症进一步扩散，导致脑实质结核瘤的形成或导致该疾病的血管病理特征。由于血管内及其周围的炎症而导致血管阻塞可引起缺血，缺血情况可因颅内压升高和脑积水（尤其是儿童，脑积水几乎是不变的^[56]）进一步加重，因为这些病变可反过来压迫血管或使已经发生炎症反应的血管收缩（图 1）。

对于儿童播散性结核病，Rich 病灶的概念被重新评估^[57]。虽然 TBM 可以在长期存在的 Rich 病灶破裂并将其内容物释放到蛛网膜下腔后发生，但在儿童中 TBM 通常在并发播散性感染的情况下发生。

一项研究表明，与病毒性和细菌性脑膜炎患儿相比，TBM 患儿脑脊液中的 cathelicidin LL-37、白细胞介素（interluekin，IL）-13 和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）显著升高，IL-17 显著降低^[58]。这种生物标志物模式表明，宿主的免疫反应是疾病特异性的，这对疾病的诊断和治疗可能具有重要意义。

在成人中，目前所发现的 TBM 最危险因素是合并 HIV-1 感染。在生活在结核病高度流行地区的 HIV 感染人群中，HIV-1 伴发脑膜炎病例有超过 50% 是由结核分枝杆菌感染引起的^[59]。

1992 年，一项研究发现，在合并 HIV-1 感染的结核病患者中，肺外结核，特别是 TBM 的发病率明显更高（REF.17）。

合并 HIV-1 感染与隐匿性脑膜疾病^[60]和其他的肺外结核^[61]发生率增加有关。因此，感染 HIV-1 可能使结核杆菌更频繁或更多次地播散定植到脑膜从而引起 TBM。然而，这些患者的宏观病理改变似乎与未感染 HIV-1 的患者类似。

合并 HIV-1 感染的结核患者还可能经历 TBM 相关免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），即发生过于强烈的针对结核分枝杆菌的炎症反应（炎症风暴）。在这种情况下，抗结核化疗后给予抗逆转录病毒治疗可能会使隐匿性脑膜疾病转变为显性疾病，或使现有 TBM 进一步恶化。在这种情况下，炎症反应可能非常强烈，尽管这些炎症反应的分布和特征与未感染 HIV-1 的患者没有明显区别^[62-63]

结核性渗出物侵犯脑血管后可导致血管壁水肿，动、静脉内膜炎，进而引起脑血栓形成、脑梗死和脑软化，多见于大脑中动脉受累^[50]。血管损伤是 TBM 的常见并发症，会导致缺血、梗塞和颅内压（intracranial pressure，ICP）升高。脑水肿、血管周围浸润和血管壁炎症可产生血栓引起血管狭窄或闭塞，导致梗死灶分布于内侧纹状体和丘脑穿通动脉^[64]。

结核性渗出物引起蛛网膜下腔粘连、闭锁，或因第四脑室中孔和侧孔闭塞致使脑脊液循环通路受阻，继发脑室扩大和脑积水^[65]。

脑积水是引起颅内压升高的最常见原因。在大多数（80%）TBM 患者中，观察到交通性脑积水，由基底池渗出物阻断脑脊液正常循环引起。

脑积水是导致 ICP 升高的最常见原因，但脑血管源性或细胞毒性水肿、颅内压自主调节功能和血管反应性受损、高碳酸血症或低碳酸血症、低钠血症和高温也可升高 ICP。

晚期蛛网膜、脉络丛黏连，呈完全或不完全性梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，严重者可出现脑疝。

炎性渗出物还可引起面神经、外展神经及后组脑神经粘连。

神经损害

颅底炎性渗出物的刺激、黏连、压迫，可致脑神经损害，大约 1/4 的患者出现脑神经麻痹，外展神经受累最常见，动眼神经、滑车神经、面神经及前庭蜗神经等次之^[3]。

脊髓障碍

脑膜病变时脊髓膜受到刺激并影响到脊神经根，当牵拉刺激时可引起相应肌群反射性痉挛的病理反射。

自主神经功能障碍

自主神经中枢受累可出现自主神经功能紊乱表现。

若早期未及时治疗，随着病情进展，患者可出现脑实质损害。脑实质内结核灶，或由于继发脑血管病变引起脑组织缺血、水肿、脑软化甚至出血，临床表现多种多样，病因包括结核性动脉炎、结核瘤或蛛网膜炎等。

炎性渗出物侵入脑实质时可形成大小不等的干酪样结节，干酪样坏死组织周围可见散在朗格汉斯巨细胞、上皮样细胞、淋巴细胞、少数浆细胞和成纤维细胞。

根据病情进展可分为前驱期、脑膜刺激征期、昏迷期和迁延期。

前驱期（早期）

持续 1~2 周。表现为非特异性结核病全身中毒症状。年长儿可诉头痛，多较轻微，婴幼儿可表现为纳差、嗜睡、生长发育迟缓。脑膜刺激征不明显。

脑膜刺激征期（中期）

持续 1~2 周。头痛持续并加重，伴呕吐，多为喷射性呕吐，易激惹，烦躁或嗜睡交替出现，可有癫痫样发作。脑膜刺激征阳性，可出现脑神经损害、脑实质受损、颅内压增高、脊髓受损症状、体征及自主神经功能障碍。

昏迷期（晚期）

持续 1~3 周。以上症状加重，意识障碍加深进入昏迷，临床表现反复癫痫样发作、呼吸节律不整、去大脑或去皮质强直，可出现脑疝象，多因呼吸和循环中枢麻痹而死亡。

迁延期（慢性期）

以上 3 期是 TBM 在无化疗时自然发展的临床过程，而慢性期是指 TBM 经化疗后，特别是经不规则化疗后（也可因原发耐药，治疗效果不显著而致），使病情迁延数月之久。此时头痛、呕吐可不显著或间断出现，意识可清楚，CSF 改变也相对轻。但慢性期伴急性恶化时，临床症状及 CSF 改变又可重新加剧。

格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）评分内容由睁眼、运动反应和言语反应构成。根据改良的 MRC 分级标准对 TBM 患者进行分级，以评估病情的严重程度及预后^[66]（表 2）。改良 MRC 量表将患者分为三个临床阶段^[67]。细化 MRC 量表和改良 MRC 量表基本相同，只是根据 GCS 评分和是否存在神经损伤将第 2 阶段分为 2a 阶段和 2b 阶段^[67]。

I 级：Glasgow 昏迷评分为 15 分且无局灶性神经损伤表现；

II 级：Glasgow 昏迷评分 11~14 分或评分为 15 分伴有局灶性神经损伤表现；

III 级：Glasgow 昏迷评分≤10 分。

TBM 的分型目前尚无统一标准。国内学者多采用 1964 年张世荣根据病理改变并结合临床表现的分型方法，分为 4 型。然而，随着病情进展及治疗，TBM 的分型不是固定不变的，应动态地判定下述分型。

脑膜炎型

最常见，病变主要在脑膜，根据渗出物的多少、蛛网膜下隙有无阻塞及脑室扩大、积水的程度分为 3 类：

无明显梗阻

脑底结核性渗出物较少，脑室内及蛛网膜下隙 CSF 循环通路无明显阻塞，脑室无或仅有轻度扩大。

有梗阻

蛛网膜下隙结核性渗出物较多，影响 CSF 的流通或导水管变狭窄，脑室有轻度或中度扩张。

重度梗阻

蛛网膜下隙有大量结核性肉芽组织，严重影响 CSF 的流通，有重度脑室扩张、积水。

脑内结核瘤型

脑实质内有明显的结核病灶（瘤），而蛛网膜下隙内仅有轻度的结核性炎症或未侵犯蛛网膜下隙，即以脑实质内结核灶为主的临床病理改变。

脊髓型

脊髓的病变较突出（与脑膜病变相对而言），脊髓外有厚层渗出物和结核病变，少数脊髓内有结核灶（瘤）。

混合型

脑内有结核灶（瘤），同时脑膜的结核性渗出物也较多。临床上难以确定是以脑膜或脑内结核灶的病变为主。