心脏淀粉样变性

1、系统性淀粉样变是由聚集成 β-折叠淀粉样蛋白纤维中的蛋白质错误折叠引起的一种广泛疾病。目前已发现超过 35 种淀粉样前体蛋白可引起上述疾病，这些疾病的特征是不溶性淀粉样蛋白纤维在各种组织和器官的细胞外沉积^[1]。绝大多数淀粉样 CM 病例是由以下 2 种蛋白中的 1 种错误折叠引起：

（1）单克隆免疫球蛋白轻链

骨髓浆细胞疾病产生的单克隆免疫球蛋白轻链是淀粉样免疫球蛋白轻链（amyloid immunoglobulin light chain，AL）的错误折叠蛋白，伴有浆细胞或 B 细胞淋巴增生性疾病，相关的淀粉样 CM 缩写为 AL-CM 。

AL 淀粉样变最常见的原因是惰性小 B 细胞（骨髓浆细胞）克隆，使 75%~80%的患者产生免疫球蛋白轻链 λ 同型，其余患者产生 κ 同型。B 细胞血液系统恶性多发性骨髓瘤与 AL 淀粉样变相似，也反映了克隆扩增，但多发性骨髓瘤的浆细胞负荷通常更高，且淀粉样蛋白沉积是罕见的临床特征。也就是说，约 10%~15%的多发性骨髓瘤患者出现了 AL 淀粉样变^[2]，10%的 AL 淀粉样变患者伴有多发性骨髓瘤^[3]。

（2）转甲状腺素蛋白

转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR），也称为前白蛋白，是淀粉样转甲状腺素蛋白（amyloid transthyretin，ATTR）的错误折叠蛋白，一种由肝脏（主要负责产生循环 TTR 的器官）、脉络丛和视网膜色素上皮产生的甲状腺素和视黄醇（维生素 A）转运蛋白，相关的淀粉样 CM 缩写为 ATTR-CM。

2、在心脏淀粉样变中，淀粉样蛋白纤维聚集在心肌细胞之间的组织间隙中，促发细胞损伤，影响心脏顺应性。导致心衰的可能机制包括淀粉样沉积物对于心肌细胞的直接毒性、冠状动脉微血管病变、氧化应激、心肌细胞死亡和凋亡、淀粉样沉积物在心肌间质内的占位等。然而，心脏淀粉样变的发病机制中仍有诸多问题尚未明了，如淀粉样物质产生、转运和清除的过程等。

TTR 错误折叠和聚集随年龄增长而加重（通过尚未完全确定的机制），因为 80 岁以上患者的尸检结果表明其中 25%都存在淀粉样蛋白沉积（但并非全部都有临床表现）^[4-5]。

1、在 ATTR-CM 中，这种错误折叠和聚集发生在基因正常（野生型）的 TTR 蛋白中。在过去，这种病被称为“老年”或“年龄相关”ATTR-CM，现在更准确地描述为野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTRwt-CM）。TTR 异常折叠和沉积的机制尚不明确。

2、另外，替换或缺失突变会导致 TTR 错误折叠，由此引起的 ATTR 在过去被称为“家族性”ATTR-CM，现在更准确地描述为遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（variant transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTRv-CM）^[1]。异常的 TTR 由基因突变所产生，已发现 110 余个 TTR 基因突变，但常见的 3 种突变基因为 Val 122 Ile、Thr 60 Ala 和 Val 30 Met。

3、ATTR 淀粉样蛋白可浸润其他器官，最常见的是自主和外周神经系统，但心脏受累（一旦存在）是生存期的主要决定因素。

最常见的 2 种类型是 AL 淀粉样变（淀粉样蛋白纤维由单克隆免疫球蛋白轻链组成）和 ATTR 淀粉样变（淀粉样蛋白纤维由转甲状腺素蛋白组成，可见于遗传型或野生型 TTR 遗传患者），分别引起 AL 型心脏淀粉样变、ATTRv 型心脏淀粉样变、ATTRwt 型心脏淀粉样变。其中 ATTRwt 型心脏淀粉样变较为常见。

心脏淀粉样变的罕见类型包括血清淀粉样蛋白 A（amyloid A，AA）淀粉样变、遗传性载脂蛋白 A-1 和载脂蛋白 A-4 淀粉样变、免疫球蛋白重链型和纤维蛋白原 α 链型。在有类风湿性关节炎、脊柱关节炎、炎症性肠病、慢性感染和家族性周期性发热综合征（如家族性地中海热）等慢性炎症性疾病史时，淀粉样变很大程度上是 AA 淀粉样变。

1、发生率

（1）AL 型心脏淀粉样变又称为原发性心脏淀粉样变，是最常见、最凶险的心脏淀粉样变类型。约 75%的 AL 患者有一定程度的心脏受累^[6]，10%~15%与多发性骨髓瘤相关^[7]。

（2）AL 淀粉样变可能是一种罕见疾病，截至 2015 年，预计年发病率为 1/75000 至 1/100000，患病率为 1/25000^[8]。我国尚缺乏心脏淀粉样变流行病学的研究，如按 10/百万人年的发病率推算，我国每年新发病例约 13000 例，而随着我国人口老龄化的进程，心脏淀粉样变的发病率可能上升。

2、发病特征

AL 型心脏淀粉样病变中 2/3 为男性，首诊年龄平均 62 岁，平均生存时间取决于临床分期^[9]。

1、发生率

（1）尸检结果显示，约 25%的 80 岁以上老年人心脏中有 TTR 纤维沉积^[10]。近年来的研究提示，ATTR 型心脏淀粉样变可能为老年人射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）^[11]、低排量主动脉瓣狭窄和心房颤动的重要病因。ATTR 型心脏淀粉样变的患病率在 HFpEF 患者中约为 13%，在接受经皮主动脉瓣置换术的严重主动脉瓣狭窄患者中约为 16%，在肥厚型心肌病患者中约为 5%，在腕管综合征患者中为 7%~8%^[12]。

（2）ATTR 型心脏淀粉样变的发病率低于 AL 型心脏淀粉样变，其中 ATTRwt 型心脏淀粉样变的发病率高于 ATTRv 型心脏淀粉样变^[12]。老年人 ATTR 型心脏淀粉样病变的患病率远高于以往的估测^[13-14]。

（3）经重复证实，3.4%的非裔美国人携带有与 ATTRv 型淀粉样变相关的最常见突变^[15]。虽然外显率仍有争议，但这一数据表明在美国约有 200 万人是淀粉样变突变的携带者，有罹患心脏淀粉样变的风险。

2、发病特征

ATTRwt 型心脏淀粉样病变确诊病例中 95%为男性，首诊平均年龄 76 岁^[9]，平均生存时间 6 年。国人心脏淀粉样病变临床研究的荟萃分析显示，心脏淀粉样病变男性发病率高于女性（2.87∶1），发病平均年龄为 55.7 岁^[16]。