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肝病相关血小板减少

文献评审 2023-11-27·最新修订 2023-11-27

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
丛佳审核专家
血液科首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

定义

肝病相关血小板减少症（hepatopathy－related thrombopenia，HRT）是指各种急慢性肝病患者（包括急慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病、隐源性肝病及肝脏肿瘤等）在疾病发展过程中，因肝病本身或肝病相关治疗所致的血小板减少症（thrombocytopenia，TP）。国际上定义为血小板计数低于 150×10⁹ /L，国内通常定义为血小板计数低于 100×10⁹ /L^[1-2]。

流行病学

TP 的患病率非常高，其中慢性肝炎患者 TP 患病率为 6%~16%，肝硬化患者 TP 患病率高达 78%^[3]。最常见的是肝炎病毒相关 TP ^[4]。

对于肝脏肿瘤患者，除肝病本身外，肿瘤治疗会进一步加剧血小板减少，如接受经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）治疗患者 TP 发生率为 21.3%，≥3 级者为 2%^[5]。接受索拉非尼或索拉非尼联合肝动脉化疗灌注术（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）治疗的患者≥3 级 TP 发生率分别为 12.0% 和 34.0%^[6]。

病因

酒精性肝病

酒精滥用被认为是血细胞减少的原因之一。

酒精引起血小板减少的确切机制目前尚未明确，可能是因为酒精会缩短血小板寿命并导致无效的巨核细胞生成，以及对骨髓巨核细胞的毒性作用导致其产生的血小板数量减少^[7]。

脾功能亢进

当门脉高压发生时，压力逆向传导，脾静脉血流量增加，脾窦数量的增加提示其可能是脾脏血细胞瘀滞的主要场所。脾脏体积越大提示脾功能亢进越明显，肿大的脾脏内潴留的血细胞越多，脾内巨噬细胞吞噬血细胞作用越强，故脾脏大小与血小板计数成反比^[8]。

肝硬化门静脉高压致脾脏充血、功能亢进，反过来，脾脏释放血管活性物质和细胞因子加重门静脉高压，这是一个相互影响、不断恶化的过程，因此脾脏血管活性物质和细胞因子的释放可能对血小板减少具有间接的促进作用^[9]。

慢性病毒性肝炎

乙型和丙型肝炎病毒在体外可直接抑制人骨髓祖细胞的生长和分化，肝炎病毒直接的骨髓抑制作用是血小板减少的原因之一^[10]。

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者在发展为肝硬化前出现血小板减少的几率较低，其发病机制目前尚未明确，有学者推测是因肝外代谢性疾病引起的血小板功能和形态发生改变所致^[11-12]。

内毒素血症

肝硬化患者肠道细菌过度生长和肠道通透性改变导致进入门静脉循环的细菌和内毒素增加。网状内皮系统的吞噬功能受损及门体分流术可使内毒素进入全身循环。

内毒素血症导致血小板减少可能的机制有^[13-14]：

内毒素血症可触发血小板活化，形成血小板-单核细胞聚集物。

内毒素可诱导血小板 Toll 样受体介导的严重血小板减少症。

抗菌药物

喹诺酮类和 β-内酰胺类抗生素与血小板减少症显著相关，可能机制是药物诱导血小板反应性抗体产生，导致补体介导的血小板破坏^[15]。

病理生理机制

HRT 是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制：包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加、止血系统的再平衡等。

血小板生成减少

肝病患者由于肝细胞破坏导致血小板生成素（thrombopoietin，TPO）分泌减少，TPO 水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少。

病毒（甲型、乙型、丙型肝炎病毒等）、药物（硫唑嘌呤、β－内酰胺类抗生素、氟喹诺酮类抗生素、干扰素、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨等）可引起骨髓巨核细胞成熟障碍或生成减少导致血小板生成不足。

血小板破坏增加

约 64% 慢性肝病患者可产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏^[16]。

肝硬化脾肿大，脾内巨噬细胞数量增加、吞噬能力增强，导致血小板破坏增加^[17]。

肝硬化引起脉管系统内剪切力增加，高剪切力状态下血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）从球状构象转变为对血小板更具黏附性的长链构象，引起血小板过度聚集，也会使血小板破坏增加^[18]。

血小板分布异常

肝硬化门静脉高压患者脾脏血液回流受阻，脾脏瘀血肿大，滞留在脾脏血管池内的血小板数量明显增加^[19]。

在脾脏极度肿大的情况下，脾脏内的外周血血小板滞留百分比可由生理状态下的 30% 增加至 90%，导致外周血血小板计数明显下降^[17]。

血小板消耗增加

肝硬化时纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，血小板过度消耗。

肝病患者接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加。

止血系统的再平衡

由于肝病患者中促凝和抗凝蛋白都降低，止血系统出现了再平衡^[20-22]，除了高水平的 vWF 抵消了血小板数目的减少和血小板功能的损伤，在多数患者体内，纤溶抑制剂的减少也和促纤溶因子的减少相抵消^[23-24]。

然而，肝病患者的这种止血系统再平衡非常脆弱，在某个特定触发因素下很容易出现出血或血栓。

肝病患者微弱的止血系统再平衡在发生并发症时容易被破坏，例如细菌感染、肾衰竭。治疗这些并发症十分重要，可以减少出血和血栓形成的风险^[25]。

诊断

辅助检查常规检查包括血常规、凝血功能和 D-二聚体、肝肾功能、尿常规、粪便常规及隐血试验等。肝病患者血小板减少同时往往伴随凝血功能异常，如凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间显著延长，凝血酶原活动度、纤维蛋白原下降，D-二聚体值增加等，其中凝血酶原活动度<30% 的重症肝病患者经外周静脉穿刺中心静脉置管的局部渗血率高达 100%。血小板功能检测血小板功

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
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治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
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参考文献

文献评审日期：2023-11-27

1. Thrombocytopenia in chronic liver disease: Physiopathology and new therapeutic strategies before invasive procedures.

2. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis.

3. Management of thrombocytopenia in advanced liver disease.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男

肝病相关血小板减少

文献评审 2023-11-27·最新修订 2023-11-27

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
丛佳审核专家
血液科首都医科大学附属北京同仁医院

基础知识

定义

流行病学

TP 的患病率非常高，其中慢性肝炎患者 TP 患病率为 6%~16%，肝硬化患者 TP 患病率高达 78%^[3]。最常见的是肝炎病毒相关 TP ^[4]。

病因

酒精性肝病

酒精滥用被认为是血细胞减少的原因之一。

脾功能亢进

慢性病毒性肝炎

乙型和丙型肝炎病毒在体外可直接抑制人骨髓祖细胞的生长和分化，肝炎病毒直接的骨髓抑制作用是血小板减少的原因之一^[10]。

非酒精性脂肪性肝病

内毒素血症

内毒素血症导致血小板减少可能的机制有^[13-14]：

内毒素血症可触发血小板活化，形成血小板-单核细胞聚集物。

内毒素可诱导血小板 Toll 样受体介导的严重血小板减少症。

抗菌药物

喹诺酮类和 β-内酰胺类抗生素与血小板减少症显著相关，可能机制是药物诱导血小板反应性抗体产生，导致补体介导的血小板破坏^[15]。

病理生理机制

HRT 是一个多因素参与的复杂病理生理过程，涉及多种机制：包括血小板生成减少、破坏增加、分布异常和消耗增加、止血系统的再平衡等。

血小板生成减少

肝病患者由于肝细胞破坏导致血小板生成素（thrombopoietin，TPO）分泌减少，TPO 水平降低，成熟巨核细胞数量减少、血小板生成减少。

血小板破坏增加

约 64% 慢性肝病患者可产生抗血小板抗体，引起免疫性血小板破坏^[16]。

肝硬化脾肿大，脾内巨噬细胞数量增加、吞噬能力增强，导致血小板破坏增加^[17]。

血小板分布异常

肝硬化门静脉高压患者脾脏血液回流受阻，脾脏瘀血肿大，滞留在脾脏血管池内的血小板数量明显增加^[19]。

在脾脏极度肿大的情况下，脾脏内的外周血血小板滞留百分比可由生理状态下的 30% 增加至 90%，导致外周血血小板计数明显下降^[17]。

血小板消耗增加

肝硬化时纤维蛋白溶解增加，凝血和抑制因子产生减少，血管内凝血加速，血小板过度消耗。

肝病患者接受手术操作，如经肝动脉介入、局部消融、肝切除等，会增加出血风险，引起血小板消耗增加。

止血系统的再平衡

然而，肝病患者的这种止血系统再平衡非常脆弱，在某个特定触发因素下很容易出现出血或血栓。

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文献评审日期：2023-11-27

1. Thrombocytopenia in chronic liver disease: Physiopathology and new therapeutic strategies before invasive procedures.

2. Hepatic fibrosis plays a central role in the pathogenesis of thrombocytopenia in patients with chronic viral hepatitis.

3. Management of thrombocytopenia in advanced liver disease.

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姚亚男

肝病相关血小板减少

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定义

流行病学

病因

酒精性肝病

脾功能亢进

慢性病毒性肝炎

非酒精性脂肪性肝病

内毒素血症

抗菌药物

病理生理机制

血小板生成减少

血小板破坏增加

血小板分布异常

血小板消耗增加

止血系统的再平衡

诊断

参考文献

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非酒精性脂肪性肝病

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抗菌药物

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血小板破坏增加

血小板分布异常

血小板消耗增加

止血系统的再平衡

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