慢性病贫血

与慢性感染和炎症性疾病以及某些恶性肿瘤相关的轻中度贫血称为慢性病贫血^1-2（anemia of chronic disease，ACD）或炎症性贫血（anemia of inflammation，AI）。其特征性表现是血清铁含量偏低、转铁蛋白水平正常或偏低、铁蛋白水平正常或偏高。这种贫血是由炎症细胞因子直接和间接抑制红细胞生成所致。

一些没有明确慢性疾病的老年患者出现了类似 ACD 的贫血，有时称为老年不明原因贫血或老年性贫血³。是指没有明确基础疾病的老年人出现的低铁和保留铁储备的正细胞正色素性贫血。该特定亚型中的老年患者通常表现为血沉升高和/或 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高，血浆白介素 6（interleukin-6，IL-6）浓度偏高，以及衰弱。

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）贫血是随着慢性肾脏疾病进展，发生的 CKD 贫血。

1、其表现与 ACD 相似，但由于肾脏是产生促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的主要部位，所以肾脏进行性破坏和纤维化可导致 EPO 相对缺乏，而 EPO 相对缺乏常常为 CKD 贫血的主要病因。其中，血清 EPO 水平相较与之预期的贫血严重程度更低。

2、此类贫血的症状通常会随着肌酐清除率下降而加重。同时，多囊肾患者往往不受EPO的影响，原因可能在于肾脏囊肿导致局部缺血，从而使局部 EPO 生成增加，而接受双侧肾切除术的患者受 EPO 缺乏的影响较大。基础疾病和透析治疗往往会导致全身炎症反应、缺铁和铁调素清除率下降，如果出现其中一种或多种因素，则常常导致贫血加重或 EPO 治疗效果减弱。

1、人体研究表明，输注的 ACD 红细胞在健康受体中的寿命正常，但输注的正常红细胞在 ACD 受体中的寿命却有所下降¹。这一发现表明，红细胞破坏增加在于巨噬细胞被激活，而活化巨噬细胞会过早地清除血液中衰老的红细胞。该解释符合 ACD 中年轻红细胞占主导地位这一事实。

2、尚不清楚外在因素（如细菌毒素和药物，或宿主衍生的抗体或补体）是否在这一过程中发挥作用。

3、“消耗性慢性病贫血”属于罕见病症，其中活化巨噬细胞的噬红细胞作用是造成贫血的主要原因⁴。

一些细胞因子，主要是肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）和干扰素，对红细胞集落形成具有抑制作用⁵。在小鼠模型中，过多的干扰素-γ 通过减少红细胞寿命以及减少红细胞生成而抑制红细胞生成⁶，但没有任何铁限制的证据。目前尚不清楚上述机制导致人体 ACD 的确切程度和发生条件。

1、红细胞破坏增加后，正常会出现短暂性贫血，紧接着出现 EPO 生成增加以及红细胞生成的代偿性增加。ACD 中骨髓反应不足的原因之一是 EPO 生成水平相较与之预期的其他类型贫血更低。

（1）研究表明，伴有类风湿性关节炎的 ACD 患者的 EPO 水平会有所升高，但低于缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）中的 EPO 水平^7-12。这与实体瘤或血液系统恶性肿瘤相关贫血的研究结果相似^13-14。

（2）用产生 EPO 的细胞系进行的实验证明了 EPO 抑制假说，表明该激素的生成受到包括 TNF-α 和 IL-1 在内的炎症细胞因子的抑制。转录因子 GATA-1 作用于 EPO 启动子来介导抑制作用，GATA 抑制剂可逆转对 EPO 生成的抑制作用¹⁵。抑制 EPO 生成并不是 ACD 的主要机制。

2、相反，EPO 相对缺乏通常是造成 CKD 贫血的主要原因。

（1）在大多数影响肾脏的破坏性疾病中，为了适应血红蛋白浓度的下降，EPO 的释放会减少^16-17。在肾脏中，来源于神经嵴的间质成纤维细胞^17-18是 EPO 的主要来源。在贫血或缺氧的情况下，产生 EPO 的肾细胞数量增加。在晚期 CKD 中，病情进展为终末期肾脏纤维化，在此期间，这些成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞，并在缺氧的情况下丧失产生适当数量 EPO 的能力^17-18。

（2）给予治疗性脯氨酰羟化酶抑制剂可激活成纤维细胞或其他肾脏细胞，以增加 EPO 的输出¹⁹。动物模型研究表明，终末期肾脏的 EPO 生成障碍可能具有可逆性，能够通过治疗恢复^17-18。

3、炎症也是 CKD 贫血发病机制的主要因素。有炎症（血清 CRP 升高超过 20 mg/L）的肾病患者所需的 EPO 剂量比肾病引起的单纯性原发性缺乏的患者平均高 80%²⁰。在另一项研究中，尽管红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agent，ESA）的剂量较高，但 CRP＞50 mg/L 的患者的血红蛋白浓度仍低于 CRP＜50 mg/L 的患者²¹。因此，炎症诱发了对 EPO 的相对抵抗，这是 CKD 贫血发病机制的主要因素。

1、白细胞介素 6、铁调素和低铁血症

低铁血症是 ACD 的特征之一¹。

（1）这种反应依赖于 IL-6²²，IL-6 可诱导铁调节激素，即铁调素²³。在人类肝细胞培养中，IL-6 是低铁血症产生的有效直接诱导剂，而 IL-1 和 TNF-α均不存在这种活性。在人类志愿者中，IL-6 输注会在数小时内诱导铁调素的释放，同时导致低铁血症²²。目前来看，IL-6-铁调素轴负责在炎症反应期间诱导低铁血症。

（2）然而，这些研究并未排除其他细胞因子（包括激活素 B 和干扰素-γ^6,24）对人类疾病或更复杂的小鼠模型中 ACD 的潜在影响。在炎症小鼠模型中，存在多种 ACD 消除途径的支持性证据，消融铁调素或消融 IL-6 均能改善贫血，但血红蛋白均未能恢复至正常水平^25-26。

2、血清铁浓度取决于巨噬细胞和肝细胞中铁的释放

（1）在稳定状态下，大约有 20–25 mg 铁每天进入血浆铁/转铁蛋白池，几乎全部来自巨噬细胞对衰老红细胞的回收和肝细胞中的铁储备；只有大约 1–2 mg 来自膳食铁。仅约 2–4 mg 的铁与转铁蛋白结合，但每天的铁流全部都要经过这个隔室；因此，池中的铁每隔几个小时就会发生转换。因此，血浆中铁的浓度取决于肠细胞、巨噬细胞和肝细胞释放的铁与消耗铁的组织（主要是骨髓红细胞）吸收铁之间的平衡。

（2）在炎症过程中，巨噬细胞和肝细胞中铁的释放被显著抑制^27-33。对缺乏铁调素的转基因小鼠和过表达铁调素的小鼠进行的研究表明，铁调素是巨噬细胞释放铁和肠道摄取铁的负调节剂^34-35。在炎症过程中，IL-6 诱导产生铁调素，抑制巨噬细胞和肝细胞中铁的释放，导致低铁血症（图 1）。

3、慢性病贫血中的红细胞生成受铁的限制

（1）铁与原卟啉 Ⅸ 结合是血红素合成过程中的中间步骤。锌是另一种原卟啉配体。在铁缺乏症的情况下，大量的锌结合到原卟啉中。在 ACD 中，锌原卟啉也会增加³⁶。在发育的红细胞中，到达血红素合成部位的铁量不足，使得锌发挥替代作用。此外，ACD 中铁粒幼细胞（用普鲁士蓝染色铁的有核红细胞前体）的数量减少¹，进一步表明铁对 ACD 患者的限制作用。

（2）在 CKD 贫血的情况下，锌原卟啉增加和网织红细胞血红蛋白减少也是在药理剂量的 EPO 衍生物刺激的红细胞大量生成期间出现功能性铁缺乏的特征³⁷。

4、抑制肠道对铁的吸收和导致系统性铁缺乏的其他因素

在长期存在的 ACD 中，红细胞会变为低色素和小细胞形态，部分原因在于铁储备的逐渐消耗加剧了铁限制。如前所述，炎症期间，在 IL-6 和铁调素介导下^35,38-41，肠道对铁的吸收被抑制^42-44。红细胞生成所需的铁，每天只有 1–2 mg 来源于膳食，而大多数成年人有 400–1000 mg 的铁储备量；因此，消耗储存的铁需要相当长的时间。缺铁最终会在慢性炎症性疾病患者中发生，特别是在铁储存量较小且由于身体发育而对铁有额外需求的儿童中，或者在 IL-6 水平特别高的情况下，例如系统性的青少年慢性关节炎⁴⁵。这些患儿的贫血伴随着适当的 EPO 增加，但口服铁剂无效。通过给予肠外铁剂可至少纠正部分贫血情况。