迟发性运动障碍

迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia，TD）是一种多动性运动障碍，患者会经历异常的不自主运动，最常发生在口面部区域，但也可发生在颈部、躯干、上下肢和其他肌肉（如膈肌和咽肌）^1-4。

1、危险因素方面的研究表明，目前普遍认为是包括年龄、女性、长时间应用抗精神病药、头外伤史、认知功能减退、情感障碍疾病病史等^5-7。

2、除抗精神病药物外，其他药物包括止吐剂，如甲氧氯普胺、钙离子拮抗剂，如氟桂利嗪和桂利嗪等，均可以阻断多巴胺受体，引起TD⁷。

3、此外，已报道的其他危险因素包括种族、酒精和药物滥用、抗帕金森药物和锂剂的应用、急性锥体外系反应病史、合并糖尿病等^5,8。

4、其他

包括胆碱能和γ氨基丁酸（GABA）能通路功能失调、5-羟色胺受体失调等，均不能完全解释TD发病机制。

目前，TD的病理生理机制尚不明确，可能主要包括了多巴胺受体超敏、氧化应激与神经变性、突触可塑性、遗传及咸性等方面。

1、多巴胺受体超敏

（1）早期认为长期用多巴胺受体阻断剂（dopamine receptor-blocking agent，DRBA）导致突触后膜多巴胺受体（尤其是D2受体）敏感性增高和功能上调，是TD最主要的病理生理机制。

（2）众所周知，正常运动的完成需基底节直接运动通路和间接运动通路共同参与，直接运动通路使运动易化，间接运动通路抑制运动的速度和幅度，两者需维持相对平衡⁹。多巴胺D2受体存在于纹状体中型多棘神经元，为抑制性受体，可阻断间接运动通路。D2受体超敏可使间接通路苍白球内侧核和丘脑底核的抑制解除，导致运动增多症状^10-11。

（3）Casey于2000年对大鼠TD模型的研究证实，暴露于DRBA（如氟哌啶醇）后，D2受体上调、敏感性增高，后者与动物模型的异常运动相关。Silvestri等2000年进行的一项正电子发射计算机断层显像研究显示，通过人体内神经受体显像技术，证实长期应用抗精神病药物可使多巴胺D2受体结合增加。而多巴胺受体超敏学说不能解释所有临床现象，如停用DRBA后，患者TD症状仍持续存在，再者并非所有应用DRBA治疗的患者均出现TD。

2、氧化应激与神经变性

（1）TD的另一发病机制可能为由氧化应激引起纹状体神经元变性¹²。长期用DRBA，可使多巴胺代谢增多，后者可直接或间接使自由基生成增多，产生兴奋性神经毒性和氧化应激，导致神经元受损变性¹²。

（2）该假说有一个支持证据，即锰超氧化物岐化酶（MnSOD）是参与抗氧化防御系统的主要酶之一，TD患者血清MnSOD活性低于用抗精神病药物的非TD患者或正常对照组。Hori等2000年的研究以及之后Kang等¹³研究均证实编码Mn-SOD基因多态性与TD相关。而基于此假说进行的抗氧化剂[维生素E和银杏叶提取物（extract of Ginkgo biloba，EGb）]治疗相关临床试验结果得出的结论并不一致^14-15。

3、突触可塑性（synaptic plasticity）

近年来，认为TD可能与突触可塑性相关。突触可塑性是指突触通过独特机制来调节神经传递的能力，其关键分子步骤为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活和细胞内钙离子的增加，并受多种因素调控，包括多巴胺能、GABA能系统¹⁶。Teo等¹⁶提出，可能病理过程为D2受体长期阻滞，导致受体超敏，而引起皮质-纹状体突触传递可塑性适应异常，使基底节区直接和间接通路失衡，进一步使传出至感觉运动皮质的信号异常，从而导致错误的运动模式。

4、遗传易感性

（1）众所周知，并非所有应用DRBA的患者均会出现TD，这可能归因于个体的遗传易感性。加之，临床观察发现，抗精神病药物相关副作用的出现，具有一定的家族聚集性¹⁷。这些都促进了TD遗传相关因素的研究。

（2）目前，已知的与TD发生风险相关的多态性基因包括：

1）多巴胺通路相关基因：DRD2、DRD3、COMT基因；

2）GABA能通路相关基因：SLC6A11、GABRB2、GABRG3；

3）药物代谢酶相关基因：CYP1A2、CYP2D6；

4）5-羟色胺能通路相关基因：HTR2A、HTR2C；

5）氧化应激相关基因：MnSOD、GSTM1、NQO1、NOS3；

6）突触可塑性相关基因：GRIN2B、BDN等^16,18-19。

目前，缺乏药物基因/基因组学在抗精神病药物应用患者中预测TD发生的前瞻性研究。

1、TD真实发病率和患病率的统计受多种原因限制，在不同文献报道中差异很大，这同时反映了研究对象和评估方法的异质性。不同年龄、性别、不同抗精神病药物种类及服用时间、不同迟发性综合征（tardive syndrome，TS）亚型，其患病率不尽相同。

2、TD可发生在多巴胺受体拮抗剂或部分激动剂，包括典型的（第一代）和非典型的（第二代）抗精神病药物，以及一些治疗胃肠道疾病的药物（如甲氧氯普胺）服用期间或停止服用后^1-4,20-23。在接受抗精神病药物治疗的患者中，据报道TD的终生患病率大约在15%-40%之间，而在老年患者（年龄＞55岁）中的发病率较高²⁴，同时在绝经后妇女中也观察到更高的发病率^20,25。

3、在经典抗精神病药物广泛应用时期，文献报道精神疾病住院患者中，TD患病率在5%~45%，而门诊患者中患病率为20%~50%^7,26。随着非典型抗精神病药物广泛应用于临床，由于其对多巴胺受体的亲和力较弱，推测发生TD的风险降低。然而，实际上多项研究结果并不一致。Correll等²⁷进行的一项荟萃分析，纳入11项评估非典型抗精神病药物治疗至少持续1年的研究结果提示，在成年患者中，与应用经典抗精神病药物（氟哌啶醇）治疗的3项研究相比较，非典型抗精神病药物治疗的TD年平均发病率为前者的1/6（0.8%vs5.4%）。但是，Correll和Schenk²⁸随后进行的另一项系统评价表明，尽管非典型抗精神病药物所致TD的发病率较经典抗精神病药物低，但两者之间的差异并不如之前所报道的明显（3.9%vs5.5%）。Woods等²⁹进行的一项前瞻性队列研究，纳入352例患者，发现应用非典型抗精神病药物和经典抗精神病药物所致TD的发病率相近。最近，O'Brien³⁰进行的一项荟萃分析结果显示，比较老年患者应用经典抗精神病药物和非典型抗精神病药物发生TD的风险，前者第1年发病率为23%，后者仅为7%。