胃食管反流病

背景

2006 年蒙特利尔共识将 GERD 定义为由胃十二指肠内容物反流引起的不适症状和/或并发症的一种疾病，根据反流影响的部位将胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）分为食管症状综合征和食管外反流综合征^[1]。

2013 年美国胃肠病学会（American College of Gastroenterology，ACG）的 GERD 诊治指南将 GERD 定义为胃十二指肠内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺导致的一系列症状、终末器官效应和/或并发症的一种疾病^[2]。

2021 年 ACG 的 GERD 指南将 GERD 定义为胃十二指肠内容物反流进入食管导致的症状和/或并发症，其客观定义是内镜检查中出现的特征性黏膜损伤和/或反流监测检查中显示异常的食管酸暴露^[3]。

食管外反流综合征

咽喉反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）

LPR 定义为胃十二指肠内容物反流至食管上括约肌（upper esophageal sphincter，UES）以上的上呼吸道，包括喉咽、口咽、鼻咽和喉等部位的现象。

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflux disease，LPRD）

定义为胃十二指肠内容物反流至 UES 以上部位引起一系列症状和体征的总称。

同步食管和口咽 Dx-pH 监测的研究结果表明，食管内正常范围的反流负荷也可能导致咽喉反流负荷异常，表明 LRPD 不一定继发于GERD^[4]。LPRD 和 GERD 均为反流性疾病，但被认为存在较大差异^[5]。

胃食管喉气管综合征（gastro-esophagolaryngotracheal syndrome，GELTS）

定义为由反流引起的以咽喉部为核心的、常以呼吸道表现尤其是哮喘、喉气管痉挛为突出点的、涉及呼吸和消化两大系统和耳鼻口腔的一系列相应临床表现，或者是以胃食管交界区（gastroesophageal junction，GEJ）为启动器、以咽为反应器、以口鼻为效应器、以喉气道为喘息发生器的临床综合征。并将该综合征分为 4 期，即胃食管期（A 期）、咽期（B 期）、口鼻腔期（C 期）和喉气管期（D 期）^[6]（图 1）。

胃食管气道反流性疾病（gastroesophageal airway reflux disease，GARD）

GARD 是指消化道反流物（具有刺激性、腐蚀性和免疫反应性）对食管和气道等反流通道的刺激和损伤所造成的不适症状、终末器官效应和（或）并发症的一种疾病^[7]。

解剖学病因

多个部位和多种因素均参与了 GERD 的发生，而胃食管结合部（gastroesophageal junction，GEJ）是反流发生的最主要解剖学异常部位。

LES 的顺应性及其产生的腔内压力、膈肌脚（食管裂孔）的顺应性和及其产生的腔外压力、膈食管膜的完整性（将下食管固定于食管裂孔）、腹段食管、食管与胃底成锐性相交（His 角）及其形成的抗反流单向“阀瓣”结构。其中的任一结构的形态和功能异常引起的抗反流能力下降均可导致反流增加^[8][9]。

GEFV 分级

GEFV 分级可准确反映 GEJ 的抗反流屏障形态。

胃食管阀瓣（gastroesophageal flap valve，GEFV）是由 Hill 等证实存在于 GEJ 的具有抗反流屏障功能的结构，可用于评价贲门的松弛形态以及合并 HH 的情况，标准内镜下可分为 GEFVI~IV 级，其中 I 级为正常阀瓣，II、III、IV 级为异常阀瓣。

II 级阀瓣为贲门轻度松弛，阀瓣结构变浅；

III 阀瓣为贲门形态明显松弛，且合并滑动性食管裂孔疝（sliding hiatal hernia，SHH）的早期形态（食管裂孔已有明显增大）或 SHH；

IV 级阀瓣除贲门形态明显松弛外，还同时合并明确的 SHH。

研究显示，健康人群的 GEJ 形态主要为 GEFV 分级 I、II 级，GERD 患者主要为 GEFV 分级 III、IV 级。随着 GEFV 分级的升高，机体抗反流屏障功能逐渐减弱，需手术干预的必要性也逐渐增加^[7][10][11]。

食管裂孔疝（hiatus hernia，HH）

定义

GEJ 及胃逐渐向近端移位进入异常增大的食管裂孔则产生了食管裂孔疝，继而造成上述多种抗反流结构出现解剖性和功能性障碍，是导致胃食管反流的一个最主要解剖学病因^[12][13]。

分型

HH 有两种基本类型。

滑动性食管裂孔疝（sliding hiatus hernia，SHH）

即 I 型 HH，其特征是 GEJ 疝入胸腔且位于胃底上方。SHH 在男性中更常见，而 PEH 在女性中更常见，尤其是患有脊柱后凸畸形的老年女性中^[14]。

• SHH 患者 GEJ 向后纵膈移位，食管裂孔异常增大，可造成抗反流结构出现多重障碍：如 LES 压力低下、膈肌脚（食管裂孔）产生的食管腔外压力的机制失效、膈食管膜固定腹段食管于食管裂孔的作用丧失、His 角（原为锐角）的抗反流“阀瓣”消失或作用低下，从而导致 GERD^[3][15][8]。
• 滑动型 HH 可造成不可逆性抗反流功能障碍，其反流症状、nGER、反流暴露、食管炎、BE、慢性 GERD 和难治性 GERD 的发生率均升高，并且是抗反流手术的主要指征^[13][16-19]。

食管旁疝（paraesophageal hernia，PEH）

包括 II 型、III 型和 IV 型 HH，特征是胃底也疝入胸腔并位于 GEJ 上方。PEH 可引起上消化道梗阻、溃疡急性出血、贫血、胃坏死、穿孔、绞窄、吸入性肺炎、纵膈炎、胸腔填塞和刺激症状、心肺功能受损等并发症，而导致胸痛、呕吐、晕厥及呼吸窘迫等急性症状^[20-23]。PEH 急性症状的年发病率为 0.7%~7%^[24]。

II 型 HH 非常罕见，其特征是 GEJ 留在腹腔，而胃底疝入胸腔。II 型 HH 往往容易出现嵌顿，引起空腔脏器缺血、消化道梗阻等严重并发症。

更常见的是 III 型 HH 或混合型 HH，GEJ 和胃底均疝入胸腔。

IV 型 HH 与 III 型 HH 相似，但除了胃以外，还有一些其他器官（通常是结肠和大网膜等）也疝入胸腔（图 2）。

内镜下表现

患者左侧卧位平静呼吸，避免嗳气和呕吐，适量充气，清晰显示 GEJ 的状态下，测量 GEJ 和食管裂孔压痕至切牙的距离差，当距离差≥2.0 cm 时为 HH；当距离差＞0.5 cm 且＜2.0 cm 时为微小 HH^[12][25]。

对 GRED 的影响

GERD 通常可随着食管裂孔疝的增大而加重。一过性的抗反流功能下降是导致偶发反流症状的常见原因，这种一过性功能障碍通常是可逆的，然而贲门不可逆性松弛和 HH 属于不可逆的抗反流功能和/或结构障碍，是导致 GERD 慢性化的主要原因^[7]。

有研究显示人群中 HH 的患病率为 10%~50%^[26]。而 HH 和 GERD 之间的密切关联早已得到确认，研究显示，GERD 患者较非 GERD 患者更易合并 HH，有 50%~90% 的 GERD 患者合并 HH，而非 GERD 患者合并 HH 的比例降低^[12,27-28]。

美国的一项纳入 167459 例 GERD 患者的全国性横断面研究显示，多数患者的 HH 在 GERD 的症状或并发症出现之前发生，故存在无症状或无食管炎的 HH，这部分患者可能会在随访过程中出现症状而演变为 GERD。而另一部分患者则先出现 GERD 症状或并发症，再逐渐出现 HH。

对食管外综合征的影响

meta 分析显示，异常 GEFV（III 和 IV 级）与 RE 有关，等级越高相关性越强。并且可疑 GERD 和内镜下 GERD（RE 和/或 BE）的诊断均与 GEFV 异常有关^[29]。

研究显示，RE 和 BE 患者中＞3 cm 的 HH 较 NERD 患者多见，提示 HH 是一种高发疾病，小的 HH（＜3 cm）可能没有症状，而大的 HH（＞3 cm）则通常可引起严重的 GERD（导致 RE 和 BE 等）^[28]。

研究显示，HH 较大的患者（上消化道造影测量 HH 的大小）咳嗽和喘息的发生率较高，并伴有反流。HH 的增大与 LES 压力降低和蠕动减弱有关。HH 较大的患者在食管远端和近端均有更多的酸反流。HH 越大的患者 RE 越严重。另外，50% 的 HH＞5.0 cm 的患者出现了 BE^[30]。

HH 不但与 RE 明显相关而且还与 BE 及 BE 异型增生明显正相关，且HH 患者接受 BE 消融治疗的概率更高^[31]。

胃食管低动力状态

胃食管低动力状态是 GERD 的主要动力学特征，也是胃食管反流常见的诱发或加重因素。

食管蠕动功能减弱和廓清能力下降，下食管括约肌一过性松弛（transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR），LES 压力过低，以及 GEJ 收缩积分（GEJ-contractile integral，GEJ-CI）降低、LES 和 CD 高压带分离（用于诊断 HH）是 GERD 的常见动力学病理状态，也是食管抗反流功能下降的表现^[32][33-35]。

UES 是一个高压区，作为气道和食管之间的屏障，阻止空气进入消化道，亦防止反流物从食管进入咽喉-气道。此外，LES 必须有正常的长度和压力，以及正常的短暂性放松发作次数（在没有吞咽的情况下的放松）。

当高位反流突破 UES 高压带时，UES 则类似一个位于咽部的“喷嘴”，反流物可形成不同形式的经咽喷洒现象，即 3S 现象（spilling、spraying、spurting），参与形成食管外反流^[36-37]。

胃食管反流亦可继发于胃肠排空障碍^[38-39]，与功能性胃肠疾病重叠，进一步导致患者生活质量下降和医疗干预的需求增加^[40-41]。

胃排空延迟可能导致 GERD 的推测机制是胃内容物增加，导致胃内压力升高，最终导致食管下括约肌压力升高。

尽管多达 60％的 GERD 患者存在胃排空延迟，但在大多数患者中（除非患有晚期糖尿病或结缔组织疾病的患者除外），这种排空缺陷通常是疾病发病机制中的次要因素。胃排空延迟的患者除其他症状外，通常还会出现餐后腹胀和饱胀。胃排空研究可能对评估胃排空延迟导致 GERD 症状表现的患者有价值。

反流通道的酸暴露

反流通道对反流物的敏感性和抵抗力，与 GERD 的症状和并发症发生密切相关。

反流负荷正常，但症状和反流事件明显相关的患者为内脏高敏感，这种情况可导致反流症状多发，如酸高敏感食管、非酸高敏感食管、反流性咽炎、反流性咳嗽（gastroesophageal reflux related cough，GERC）和 GERA 等^[42-43]。

有明显反流暴露但无明显症状的患者为感觉不敏感或耐受性增高，这种情况可能容易导致更严重的反流并发症，如 RE 和吸入性肺炎等，这在高龄患者中更常见^[8][44]。

反流通道（消化道和气道等）的酸暴露是导致 GERD 症状和体征的主要原因。某些情况下，弱酸反流、碱反流、气体反流以及反流物中的胆汁、消化酶和食糜，既是导致 GERD 的病因也是其加重因素^[45-46]。

随着食管的外周和/或中枢高敏感增加，合并心理障碍以及其他功能性胃肠病的可能性增加，食管症状对酸反流的依赖性（以及对酸抑制的反应）降低^[47]（图 2）。

焦虑和抑郁等心理状态可增强患者对 GERD 症状的感受性并导致其生活质量进一步下降，并形成恶性循环^[48]，这种现象在 NERD 和 RH 患者中更为常见^[47,49-50]。

GRED 发病机制

胃食管反流是胃与食管之间的压力差突破了下食管括约肌（lower esophageal sphincter，LES）压力带，导致食管和气道等反流通道暴露于反流物。人体对反流的反应和感知产生不适症状，而反流对人体的损伤和人体对反流物的防御机制失败则产生了相应的病变或并发症，故上消化道和气道，乃至神经和免疫系统均参与了 GERD 症状和并发症的发生和演变^[8,51-52]（图 3）。

食管外症状综合征的发生机制

食管外症状综合征的产生可能有两种机制：食管外反流物（通常是微量和气/雾态的）对气道的直接作用，和/或食管内的反流暴露通过神经反射或免疫介导，使食管外脏器间接受累；而且食管外综合征和胃食管反流之间又存在相互促进的作用。

食管外反流物（通常是微量和气/雾态的）对气道的直接作用

可引发气道上皮和内皮中复杂的炎症级联反应。气道酸暴露的直接和间接损伤途径，以及胃蛋白酶和胆盐的平行损伤途径，最终导致内皮损伤，以及急性和慢性肺损伤^[53]。

酸性刺激可导致胞内渗透压升高和细胞通透性增加，最终导致咽喉黏膜水肿^[54]。声门下柱状上皮和声带鳞状上皮对酸暴露的反应更加敏感^[55]。

• 研究表明，在酸性环境中被激活的胃蛋白酶联合胃酸能对咽喉气道黏膜造成严重损伤^[56]。胃蛋白酶原通过反流扩散至咽喉及中耳腔，接触咽喉及中耳黏膜，在后续的胃酸反流事件发生时进一步激活；也可在非酸性条件下被上皮细胞摄取，胃蛋白酶原被上皮细胞摄取后，也可在高尔基体、溶酶体等结构的弱酸性环境中被重新激活，导致细胞内损伤^[57-58]。

LPRD 的反流监测研究表明，与典型胃食管反流的下食管反流事件相比，LPRD 的下咽部反流事件类型更常为气态和非酸性^[59]。其中胆汁反流是非酸性反流的主要内容物之一，结合的胆汁酸在酸性环境（pH＝1.2~1.5）下可被激活，而未结合胆汁酸则在非酸性环境（pH＝7.0）下被激活，二者均可导致咽喉黏膜上皮受损^[58][60]。

刺激神经反射通路

由于迷走神经分支同时支配食管远端、咽、喉、气管以及支气管等部位，因此，当胃十二指肠内容物反流刺激其中的一个部位，如远端食管时，可能会激发该神经反射通路，而导致其他部位出现症状，如咽痒、咳嗽、清嗓、咽部分泌物增多等呼吸道症状^[61-63]。

食管外反流被认为可作用于气道神经上的瞬时受体电位通道，引起慢性咳嗽、声音嘶哑、声音疲劳、过度清嗓、咽部异物感、鼻后滴流和吞咽困难等呼吸道症状^[64-65]。

咽喉—气道的高反应性

咽喉-气道的高反应性，及其对反流物的抵抗能力和清除能力均弱于食管，导致咽喉-气道对反流物的反应阈值通常低于食管。

反流通道对反流的组织反应性存在差异，同一个体的食管黏膜和气道黏膜存在差异；不同个体的同一部位在相同的反流暴露下亦存在差异（是否发生糜烂，是否出现炎性增生、化生、异型增生或癌变）^[66]。

咽喉-气道的敏感性较食管更高，特别是声门下柱状上皮和声带鳞状上皮对酸暴露的反应更敏感^[55]。有慢性呼吸道症状的患者，如慢性咳嗽、鼻炎和哮喘等通常合并气道高反应性，咽喉气道本身存在的高敏感或易感状态进一步降低了反流事件导致 GERD 症状和并发症的阈值^[43][67]。

这种高反应性可来自于过敏反应也可来自胃食管反流的损伤效应。通过影响上皮通透性，GERD 可能增加气道黏膜下层过敏原和病原体的暴露，从而增加气道炎症和哮喘恶化的风险^[68-69]。

咽喉和气道没有食管的吞咽和继发性蠕动功能，没有唾液的冲刷与中和机制，并且缺乏碳酸酐酶，对反流物的抵抗能力和清除能力均弱于食管^[70]。研究显示少量的咽喉弱酸反流即可诱发食管外症状，表明咽喉-气道症状的反流阈值相对较低^[71]。

食管外综合征和胃食管反流之间相互促进的作用

食管和气道的相互作用

研究表明，大约三分之一的患者可能在胃食管反流和气道症状两个方向上互相串扰，比如他们在咳嗽之前的反流和反流之前的咳嗽都有紧密的时间先后关系，同样在哮喘患者中也有类似的发现。食管和气道的相互作用可导致疾病的恶性循环。

横膈位置变化的作用

呼吸力学和/或横膈位置的变化可能也参与了该恶性循环，但仍有待研究和确定（图 4）^[72]。对于食管外症状，反流可以是其唯一病因，也可能只是其病因之一（这时候反流往往是作为其加重因素存在），而临床上后者更常见，但不易与前者区分^[73-74]。

儿童 GERD 的发病机制

儿童与成人 GERD 的病理生理机制存在异同点，更需要注意区分生理性反流和病理性反流。

婴幼儿由于食管括约肌发育不成熟，食管蠕动振幅低及食管黏膜抗酸能力弱，继发性蠕动波较弱或缺失，胃十二指肠内容物还可因逆蠕动导致反流溢出。＜3 个月的婴儿腹段食管短，婴幼儿的胃部呈水平位，His 角较大，当胃内压力增高时，LES 不足以抵抗其压力或频发的 TLESRs 可导致反流。有 HH 的患儿大多数 His 角呈钝角，更易发生反流。

无论成人还是儿童，GEJ 的功能对于反流事件的产生和食管酸暴露均起关键作用。

LES 和 CD 的协同作用丧失、HH、LES 低压、His 角消失、腹段食管丧失和食管缩短均可导致 GEJ 功能受损，从而促进胃食管反流，而 TLESRs 是儿童反流事件发生的主要机制。

胃排空在 GERD 的病理生理学中的作用并不明确。

饮食不当似乎会触发反流事件。

初级和次级蠕动是容积清除率和化学清除率的主要决定因素。

就黏膜变化而言，细胞间隙增宽（dilated intercellular spaces，DIS）是黏膜屏障损伤的一个特征，而基线阻抗与食管酸暴露呈负相关。与成人相比，儿童的 HH 患病率低于成人^[73]。

胃食管反流可影响约 50% 的 3 个月以下婴儿。

婴儿期胃食管反流的自然病史通常是一种随年龄增长而改善的功能性自限性疾病；仅小于 5% 的呕吐或反流（regurgitation）的儿童在婴儿期后仍有症状。年龄较大的儿童和有共患病的儿童可能会有更长的病程^[75]。

胃食管反流在婴儿期以非酸为主，而随着年龄的增长会逐渐变酸。

生理性反流事件主要是液体反流，并容易到达食管近端。

病理性反流为反流事件在数量上有所增加。

儿童也很可能存在酸袋，但尚未得到证实。

牛奶蛋白过敏可加重婴儿的生理性反流而模拟 GERD。

儿童出生第 1 年的唾液分泌量超过成人的能力，可能对黏膜有保护作用。最后，儿童显微镜下食管炎、RE、消化道狭窄和 BE 的患病率较低。

在儿科关于反流相关症状的产生知之甚少，而在成人 GERD 中这是一个不断扩大的领域。人们正从腐蚀性损伤理论转向综合神经-免疫相互作用理论，该理论结合了反流、黏膜反应和不同 GERD 表型中神经-免疫交互作用等多个因素。

脑-肠轴的激活，似乎会使生理水平的酸暴露和反流事件情况下的症状持续和加重。儿童需要在这一领域进行进一步研究，并可能出现治疗不同 GERD 表型的新的方法（表 1）^[76]。

GERD 患病率

地域特点

当前的流行病学调查显示，GERD 在亚洲国家的患病率正在上升^[77]，我国 GERD 患病率低于欧美国家，但有逐年上升趋势。随着人口老龄化加剧、超重和肥胖患病率增加和 GERD 诊断率升高均可能导致我国 GERD 患病率统计数据的增加^[78]。

以至少每周 1 次的反流（regurgitation）和/或烧心为标准，则 GERD 在世界范围内的患病率为 13.3%。

GERD 的全球总体负担持续恶化，流行病例从 1990 年的 4.4157 亿增加到 2019 年的 7.8395 亿，增长了 77.53%^[79]。

最近meta 分析显示，我国社区人群 GERD 患病率约为 7.69%。男性和女性分别为 8.51% 和 8.29%。农村和城市分别为 6.88% 和 6.73%。地区差异明显，其中西北地区最高达 8.99%，华东地区患病率最低为 5.88%^[80]。

我国 GERD 的患病率低于北美（18.1%~27.8%）和欧洲（8.8%~25.9%）^[81]。韩国2005-2008 年，GERD 患病率的年增长率为 15.3%，2008 年已达 7.3%^[82]。日本 GERD 患病率在 20 世纪 90 年代后期开始升高，2000-2010 年达到 13.1%^[83]。

亚洲GERD 的患病率从 2000-2009 年到 2010-2019 年显著增加（分别为 6.0% 和 15.0%），NERD 和 ERD 的患病率也显著增加（分别为 4.0% 和 8.0%；7.0% 和 10.0%）。

人群特点

GERD 患病率在年龄≥50、吸烟、使用非甾体抗炎药/阿司匹林和肥胖患者中更高^[84]。

儿童（1~18 岁）GERD 发病率较低据报道，欧美国家儿童 GERD 发病率为（0.84~5.4）/1000 人年。

有研究显示，在过去十年中，GERD 和使用 PPI 的年轻患者的比例显著增加，尤其是 30~39 岁的患者^[85]。

GERD 的患病率在中老年人群中更高，这与衰老导致的抗反流功能下降等因素有关。

发病率的累积使中老年人的 GERD 患病率升高。中老年人也累积了更多的 GERD 的危险因素，包括影响食管动力的共患病（如糖尿病、帕金森病等）和药物（如心血管疾病用药），导致 GEJ 抗反流结构和功能障碍的贲门松弛和 HH 的患病率增加，以及可导致酸暴露增加的肥胖、食管蠕动功能受损、胃肠排空减缓和唾液分泌缺陷等。

尽管老年人实际 GERD 患病率增加，但衰老还可使伤害感受和内脏感觉减低，老年人 GERD 更不典型，症状较轻，因此可能会被忽视，但在组织学上更常出现重度 RE、BE 和 其他 GERD 并发症^[8][44]，尤其是年龄超过 70 岁的老年人，感知能力明显减低，而导致以症状诊断的 GERD 患病率呈下降趋势^[85]。

一些老年 GERD 患者甚至没有症状或症状非常轻微，而首先出现的是 GERD 并发症（RE、食管炎性狭窄和 BE 等），欧洲人口研究发现，44%~46% 的有 GERD 并发症的老年患者没有报告 GERD 症状^[86-87]。

反流性食管炎患病率

在欧美 GERD 患者中反流性食管炎的检出率约为 10%~30%，其中轻度反流性食管炎占绝大多数；Barrett 食管的检出率约为 7.0%，其中短段 Barrett 食管占绝大多数。我国的反流性食管炎和 Barrett 食管的患病率则明显低于欧美。

在欧美，未接受治疗的烧心患者中，RE 的检出率约为 30%（LA-A 和 B 为主），而在已经服用 PPI 的患者中，RE 的检出率可能＜10%^[88-89]。经组织学证实的 BE 综合患病率为 7.0%（95%CI 为 4.8%~9.6%），危险因素分析显示而 HH 和 BE 之间的关联性最强^[90]。

中国的 RE 和 BE（特别是长段 BE）的患病率远低于西方国家^[91-92]。

中国早期的研究显示，我国人群中 RE 的患病率 5%（86.3% 为轻度），有胃食管反流症状（反酸、烧心和嗳气）的患者食管炎的患病率分别为 22.9%、22.5% 和 24.7%^[92]。

本中心研究显示，因 GERD 症状而接受胃镜检查的患者的 RE 检出率为 21.3%（LA-A 和 B 为主，占 82.7%），短段 BE 的检出率为 3.8%，长段 BE 仅为 0.2%^[25]。

上海的内镜研究显示，RE 在症状明确的 GERD 患者中比在无症状的患者中更常见（12.5% 比 6.1%），只有 28.8% 的 RE 患者有烧心和/或反流（regurgitation）症状。有 RE 的受试者的上腹部灼烧明显比无 RE 的受试者更严重和频繁^[93]。

台湾地区胃镜体检人员的 RE 检出率为 12%（LA-A 和 B 为主，占 87%），在 RE 患者中，48.3% 有反流症状，而 17.4% 有胃食管反流症状的患者有 RE。HH、男性和慢性阻塞性肺疾病是 RE 的 3 个独立危险因素^[94]。

无胃食管反流症状的中国成年人群常规胃镜体检研究显示，RE 和 BE 的患病率分别为 1.6%（LA-A 和 B 为主，占 91.2%）和 0.5%，无症状 GERD 的总患病率为 2.0%。男性、HH 和饮酒与 RE 呈正相关，而与幽门螺杆菌感染呈负相关。饮酒与 BE 呈正相关^[95]。

食管外反流综合征患病率

食管外反流综合征也显示出较高的患病率，然而更准确的流行病学数据需要进一步研究。

食管外反流综合征数据

英国和希腊的流行病学调查结果显示，两个国家 LPRD 的患病率分别约为 34.4% 和 18.8%^[96-97]。

南京、武汉和福州的小样本流行病学调查显示，LPRD 的患病率分别为 3.87%、6.68% 和 5%^[98-100]。

广州地区内镜中心的研究显示，GERD 和 LPRD 的检出率分别为 18.41% 和 9.91%，GERD 合并 LPRD 的检出率为 3.19%。年龄较大、BMI≥24.0 kg/m²、吸烟和饮酒史是 GERD 和 LPRD 的危险因素^[101]。

婴幼儿 LPRD 的患病率可能高于成人。据统计婴幼儿 LPR 发生率在 20％~40％，远高于成人的 4％~10％^[102]。

症状数据

在巴西耳鼻喉科就诊的患者中，LPR 的比例约为 26.8%，最常见的症状是咽部异物感、清嗓、咳嗽和胃酸反流等^[103]。

国内耳鼻咽喉头颈外科门诊的多中心研究显示，可疑 LPRD 患者在耳鼻咽喉头颈外科门诊患者的构成比约为 10.15%，无季节性差异而有地域差异，其中东北、华南、西北、华北和西南地区的构成比高于平均水平，而华东和华中地区的构成比较低。

一项国内耳鼻咽喉头颈外科门诊采用反流症状量表（Reflux Symptom Scale-12，RSS-12）和胃食管反流病问卷（Gastroesophageal Reflux Disease Questionnaire，GERD-Q）调查的研究显示，LPR 和 GERD 的阳性率分别为 28.76% 和 8.90%；男性有更严重的耳鼻喉科相关的痛苦症状，而女性有更多的胃肠道症状；老年患者的耳鼻喉、胃肠道和呼吸系统得分较高^[104]。

GERD 是慢性咳嗽的常见病因之一。GERC 在慢性咳嗽中所占比例在不同国家的不同研究中差异明显：日本为 0~2%，英国和美国为 5%~40%，巴西为 41%，澳大利亚高达 73%^[105]，中国为 1.9%~20.3%（其中最近的一项调查结果为 4.6%）^{[105][106-107]}。

与 GERC 相似，虽然 GERA 在哮喘患者中的比例仍未明确，但 GERD 已被广泛关注和认可为哮喘的主要病因之一^[108]。

分型

典型 GERD 样症状的患者根据内镜下的表现、反流监测的结果以及抑酸治疗的反应目前分为糜烂性反流病、Barrett 食管、非糜烂性反流病、反流高敏感和功能性烧心等亚型。GERD 可分为内镜检查有黏膜破损的糜烂性反流病（erosive reflux disease，ERD）或反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和无黏膜破损的非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）（可能高达 70%，占大多数患者）。

ERD 

ERD 的严重程度通常按照洛杉矶分级（the Los Angeles classification，LA 分级），从 LA-A 到 D，表示黏膜破损的范围和严重程度增加，还可合并 Barrett 食管（Barrett esophagus，BE）、炎性狭窄、溃疡和息肉等。而下食管黏膜的微小病变不应被视为黏膜破损。

NERD

NERD 的特点是经内镜检查证实没有食管黏膜破损的情况下，通过 24 h 动态 pH-阻抗监测观察到胃食管反流异常增加，而出现反流症状。约 70% 有典型胃食管反流症状的患者在内镜检查时没有 RE 的证据。这些患者通常被认为患有非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD），尤其是如果有支持性证据表明其症状与 pH-阻抗监测显示的酸暴露异常增加有关^{[88][109-110]}。

Barrett 食管（BE）

BE 是内镜下食管鳞状上皮与柱状上皮的交界线相对于 GEJ 上移，并且组织学证实正常的复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代。BE 有胃底腺黏膜化生、贲门腺黏膜化生和肠黏膜上皮化生 3 种组织学类型，其中伴有肠黏膜上皮化生的 BE 发生食管腺癌的风险更高。胃镜报告须详细注明柱状上皮化生组织学类型和是否存在肠上皮化生和异型增生^[111]。

反流高敏感（reflux hypersensitivity，RH）

定义

内镜检查缺乏反流证据的患者在没有食管酸暴露异常增加的情况下，由生理范围内的胃食管反流引起的食管症状（烧心或胸痛等）。即 pH-阻抗监测显示没有病理性食管酸暴露，但仍然存在烧心和/或胸痛症状与酸和/或非酸反流（pH 为 4~7 的弱酸和 pH＞7 的弱碱反流统称为非酸反流）的症状关联概率（symptom association probability，SAP）阳性。

诊断

诊断 RH 时必须满足症状至少在诊断前 6 个月出现，在过去 3 个月内的频率至少为每周 2 次，还应该同时满足

胸骨后症状，包括烧心和胸痛；

内镜检查正常，没有证据表明嗜酸性粒细胞性食管炎是导致症状的原因；

无严重食管动力异常（贲门失弛缓症/GEJ 流出道梗阻、弥漫性食管痉挛、jackhammer 食管、无蠕动）；

尽管在 pH 或 pH-阻抗监测中酸暴露正常，但有证据表明反流事件触发症状（对抑酸治疗有反应并不排除诊断）。

功能性烧心

定义

RH 还可分为酸过敏性食管（acid hypersensitive esophagus，AHE）和非酸过敏性食管（non-acid hypersensitive esophagus，NAHE），而无病理性酸暴露且 SAP 阴性的患者被定义为功能性烧心（functional heartburn，FH）。

诊断

诊断  FH 时必须满足症状至少在诊断前 6 个月出现，在过去 3 个月内的频率至少为每周 2 次，还应该同时满足

胸骨后灼热不适或疼痛；

尽管进行了最佳的抑酸治疗，但症状仍未缓解；

没有证据表明胃食管反流（异常酸暴露和反流-症状关联）或嗜酸性粒细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）是症状的原因；

无严重食管动力异常（贲门失弛缓症/GEJ 流出道梗阻、弥漫性食管痉挛、jackhammer 食管、无蠕动）^[112]（图 2）。

各分型区别

糜烂性反流病、Barrett 食管、非糜烂性反流病、反流高敏感和功能性烧心之间存在症状学、病理学、功能学及抑酸治疗反应性等方面关键性的区别（见表 2），但也存在部分相似性、动态转化和重叠的现象，酸暴露强度和抑酸治疗反应性区别见图 5。

抑酸治疗的反应性

使用组胺-2 受体拮抗剂（histamine-2 receptor antagonist，H2RA）和质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）与黏膜改善有关^[114]。

从 NERD 进展到轻度 RE 的转化率为 0.151/人年，从轻度 RE 到重度 RE 转化率为 0.079/人年，而从轻度 RE 到 NERD 的回归率为 0.481/人年。

如果处理不当，重度 RE 似乎不能愈合。男性、吸烟与合并代谢综合征是 NERD 进展为 RE 的独立危险因素，并且降低了 RE 愈合的可能性。而短期使用抑酸剂增加了 RE 愈合的可能性^[115]。

症状性区别

如果仅考虑反流-症状相关性的特征，ERD、NRED、RH 和 FH 在部分患者中存在重叠，如 ERD 和 NRED 中均有部分患者存在 pH-阻抗监测反流-症状相关性阳性，该表现与定义的 RH 相似。或部分 ERD（治疗前的食管酸暴露可能已经在正常范围）和 NERD 患者的食管酸暴露恢复至正常范围（抑酸或抗反流手术）后仍有明显症状，该表现与定义的 RH 相似（反流监测表明反流事件仍可触发症状），甚至与定义的 FH 相似（没有足够的反流-症状关联性）^[112]。

功能学区别

肠-脑互动食管疾病（esophageal disorders of gut-brain interaction），这是一组症状与动力障碍、内脏过敏感、黏膜和免疫功能改变、肠道微生物群和/或中枢神经系统处理改变有关的疾病^[116]。

肠-脑互动食管疾病被认为包括功能性胸痛、FH、RH、癔球症和功能性吞咽困难等^[112]。

研究表明，RH 患者食管黏膜完整性（显微镜下的食管炎）和化学清除率的改变，严格的反流-症状相关性，以及疼痛调节剂治疗效果不佳而抗反流手术治疗效果良好的特点上仍符合 GERD 的定义^[117]，特别是当存在大量的非酸反流导致总反流次数明显异常（如反流总次数＞80 次）以及对抗反流治疗（抑酸治疗或抗反流手术）反应良好时，应被视 GERD^[118-119]。

亚型

非酸反流性 GERD、十二指肠胃食管反流、夜间胃食管反流和难治性胃食管反流病等 GERD 亚型在临床上重要性逐渐凸显。

非酸反流性 GERD

非酸反流性 GERD 被定义为在没有食管酸暴露异常增加的情况下，由过量的非酸反流引起的 GERD 症状。非酸反流在一定程度上是正常现象。

在健康对照组患者中，约 33%~38% 的反流事件是非酸性的，而在 GERD 患者中非酸反流也占有很大的比例，约 50% 的反流事件是非酸反流。据观察 30%~40% 的 rGERD 患者的症状与非酸反流有关^{[119][120-121]}。国内的研究亦显示，为诊断 GERD 而接受 pH-阻抗监测的患者的酸反流次数与非酸反流次数相当^[122]。

在抑酸治疗的患者中非酸反流事件可高达 95%，这是抑酸治疗的直接后果。有研究显示每日 2 次 PPI 治疗状态下的难治性 GERD 患者 82.7% 的反流事件为非酸性。在非酸性反流中，89.9% 为弱酸性，10.2% 为弱碱性。抑酸治疗可显著降低酸反流的发生率，但通常不会减少总的反流发生次数。而这种转变可导致烧心症状转变为反流（regurgitation）症状。通过 pH-阻抗监测，可以证明抑酸治疗期间持续存在的症状与非酸反流事件之间的时间关联^{[119][120-121]}。

因非酸反流性 GERD 以弱酸和弱碱为主，加上反流高敏感和/或食管外反流等原因，可导致抑酸治疗效果不佳，而成为 GERD 治疗的难点之一。

反流的食管外症状，如咳嗽、清嗓、发言障碍和咽部异物感等症状，也可能由弱酸反流引起。与食管不同，气道、喉部和咽部可能对弱酸性反流更敏感。考虑到这种差异，在食管内显示正常的 pH，但在咽部 pH 仍可能为异常。与食管一样，某些气道症状可能是由于过敏感（气道高敏感作为基础）所致。胃蛋白酶和胆汁酸等非酸性物质也可能发挥重要作用。此外，迷走神经介导的下食管和胃扩张也可能会增加近端分泌和症状^{[119-120][123]}。

关于反流事件总次数异常阈值的文献仍然有限。

根据波尔图和里昂共识推断，通常将病理性非酸反流定义为酸暴露时间百分比（acid exposure time，AET）＜4%，阻抗事件＞80 次，以及标准 24 h pH-阻抗检查的反流-症状相关性阳性。其他不符合该标准的亚组也应根据临床情况予以考虑^{[124][119][125]}（图 6）。

非酸反流性 GERD 潜在的治疗方法包括改变生活方式、增加酸抑制、海藻酸钠、食管高敏感治疗、巴氯芬、丁螺环酮、促动力和高选择性个体的抗反流手术。在所有病例中，临床背景和症状与非酸反流的相关性都应得到充分考虑。例如，与反流次数增多但绝对没有反流-症状相关性的患者相比，反流次数增多，且反流事件与严重的反流（regurgitation）症状或咳嗽症状明显相关的患者，应该是我们更积极抗反流治疗的患者。

在几乎所有情况下，酸反流和非酸反流均在一定程度上都同时存在。非酸反流性 GERD 需要进行更多的研究，以澄清适当的分类，并将重点放在有针对性的治疗上^[119]。

十二指肠胃食管反流（DGER）

十二指肠胃食管反流（也称为胆汁反流）常与 GERD 典型症状、PPI 抵抗和 Barrett 食管病变有关。但十二指肠胃食管反流的发生和作用机制仍有待继续阐明。

GERD 患者食管的关键损伤因素被认为包括酸和胃蛋白酶，二者可导致上皮直接损伤。然而除了酸之外，还应考虑反流物中的其他损伤和刺激因素，如弱碱和胆汁酸等。如极端的情况，在全胃切除术后碱性的胆汁反流，尽管缺乏胃酸，也可能发生严重的 GERD 症状和食管病变^[126-128]。

十二指肠胃食管反流（duodeno gastro esophageal reflux，DGER）通常被称为“胆汁反流”，是指包括胆汁在内的十二指肠内容物通过胃再反流进入食管的病理生理实体。十二指肠胃反流即可以是一种正常的生理现象也可以是病理现象，通常发生在饭后^[129]。DGER 并不意味着非酸反流，实际上酸和胆汁的混合反流是 GERD 患者的主要反流模式。胆汁反流单独或与酸反流混合都可加重 RE 和 NERD，以及 BE 的严重程度^[130]。另外，HH 可明显增加食管胆汁暴露时间，损害远端食管粘膜完整性^[131]。

所有 GERD 患者中，DGER 的患病率范围为 10%~97%，其中 NERD 为 10%~63%，糜烂性食管炎为 22%~80%，Barrett 为 50%~100%。PPI治疗中无症状或有症状的患者中，DGER 的存在或严重程度没有统计学差异。表明 DGER 的患病率随着严重食管病变的加重而增加，PPI 抵抗与 DGER 有关，但又不能仅由 DGER 解释^[132]。另有研究发现高浓度的胆汁反流可加重 LPRD 的症状和体征^[133]，还可能是咽喉肿瘤的危险因素^[70,134]。虽然 DGER 是 GERD 重要因素之一，但目前的对于 DGER 检查和治疗手段有限，未来值得更多研究。

夜间胃食管反流症状（nGER）

夜间胃食管反流症状是部分 GERD 患者的主要症状，是 GERD 的一个常见类型，也是难治性胃食管反流病的常见原因。

• 研究显示症状越频繁的 GERD 的患者通常更容易出现夜间胃食管反流（nocturnal gastroesophageal reflux，nGER）症状、食管外症状、非心源性胸痛和打鼾等症状^[135-136]。严重的烧心症状、每日烧心症状、每日反流（regurgitation）症状、症状持续时间＞5 年和食管裂孔疝（hiatus hernia，HH）均是 nGER 的独立危险因素^[137]。

夜间胃食管反流症状可导致睡眠障碍，并形成恶性循环，使患者生活质量明显下降。

大约 50% 的 GERD 患者有 nGER 症状，高达 25% 的 GERD 患者经常会遇到睡眠障碍^[138]。我国的一项研究显示，nGER 症状患者的睡眠障碍明显高于无 nGER 症状者（80.1% 对 25.8%）。nGER 症状者中，睡眠障碍病程发生在 nGER 症状之后的占 58.7%，明显高于发生在 nGER 症状之前的 21.5%。有 nGER 症状的 ERD 及 NERD 患者的睡眠障碍发生率相似（80.0% 对 77.1%）^[139]。

nGER 通常于卧位多发，可导致患者无法平躺睡眠，并可累及睡眠障碍的多个方面。包括睡眠质量下降（表现为睡眠浅、多梦等），日间残留效应（表现为次日感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等），睡眠潜伏期延长（入睡时间超过 30 min），总睡眠时间缩短和睡眠维持障碍（夜醒）等。而以睡眠质量下降和日间残留效应比例最高（分别为 78.2% 和 70.1%）^[139]。

我国另一项研究显示，nGER 症状患者的夜间烧心和反流症状较白天更为严重。nGER 症状主要发生在睡前和睡后 1~3 h。年龄和体质量指数与夜间和白天反流严重程度均呈正相关。nGER 的严重程度与生活方式因素，如吸烟、高脂饮食、饮用大量碳酸饮料、晚上 9 点之后进食和打鼾等均呈正相关。57.1% 的 nGER 患者睡眠质量较差，并且合并很高比例的焦虑（97%）和抑郁（94%）的可能性^[140]。

GERD 的反酸、烧心和疼痛症状可导致睡眠障碍。GERD 微吸入和/或神经反射性的咳嗽和呼吸困难等食管外症状也是引起睡眠障碍的常见原因。另外，OSAS 与 GERD 之间有明显的相互关联，而进一步恶化睡眠质量，但这种关联是否独立于混杂的危险因素仍有待研究。GERD 与各种睡眠障碍有关，睡眠障碍也会加剧 GERD。通过药物和外科手术治疗 nGER，可以显著改善睡眠质量，而镇静催眠药物治疗改善睡眠的同时也可以改善 nGER 症状，表明 GERD 和睡眠障碍之间存在双向关系^[138]。

研究显示有 nGER 症状的患者在 SF-36 生活质量量表中的躯体疼痛程度明显高于高血压和糖尿病患者，而与心绞痛和充血性心衰患者的躯体疼痛程度相似，从而使 nGER 症状的患者健康相关生活质量受损加剧，而积极干预 nGER 症状可提高患者的睡眠质量和生活质量^[135-136]。

难治性胃食管反流病

难治性胃食管反流病指双倍 PPI 治疗 8 周时症状仍反应不足或无效，或内镜下反流性食管炎仍持续存在的 GERD。rGERD 症状除了包括烧心和反流等典型症状，还应包括上腹痛、上腹胀和嗳气等不典型症状，以及咽喉气道症状^[141]。

发病率

国内的研究显示，双倍剂量 PPI 治疗的情况下，rGERD 的比例为 38%（NERD 为 45%，ERD 为 26%）^[142]，PPI 反应的预测因素为远端食管病理性酸反流，治疗失败的相关因素包括伴有肠易激综合征、抑郁以及肠易激综合征和功能性消化不良症状的重叠^[142]。

据估计欧美 rGERD 占所有 GERD 患者的比例为 30%~40%^[143]，rGERD 导致患者生活质量持续性下降，因诊治的困惑而反复就医，每例 rGERD 症状患者较其他 GERD 患者每年额外产生约 10000 美元的医疗费用^[144]，rGERD 是 GERD 临床诊治面临的主要挑战^{[143][144-145]}。

病因

持续存在的抗反流屏障解剖学异常，RE 和/或反流监测异常可能是难治性 GERD 症状的原因。难治性胃食管反流病存在于 GERD 的各种亚型之中，通常与未充分控制的反流有关，也可能是非反流因素所致，通常也可能有多种因素共同参与^[143][121]（见表 3）。

研究显示，rGERD 与药物反应良好的 GERD 患者相比，HH（25.1% 比 5.9%）、食管炎（37.3% 比 11.8%）、食管狭窄（11.3% 比 1.5%）和吞咽困难（26.8% 比 7.1%）的比例明显升高^[144]。RE 越严重，则标准剂量 PPI 治疗 8 周后没有完全愈合的比例越高^[113][146]。

RE 长期不愈与停用 PPI 和食管炎较严重相关，而食管炎较轻和无 HH 是 RE 愈合的独立预测因素^[147-148]。以 4.2% 为 AET 阈值，约 9%~25% 的 rGERD 患者存在持续性酸暴露异常^[149-150]。部分患者在抑酸治疗期间持续存在的非酸反流事件仍与症状相关^{[119][120][121]}，这种情况在以反流（regurgitation）为主要症状患者中更为明显^[151-153]。

在缺乏客观证据的情况下，GERD 与 RH、FH 或功能性消化不良的重叠也可以解释残留症状^[149][154]。

尽管接受了 PPI 治疗，但持续的症状，特别是食管外症状和持续存在的客观 GERD 证据之间有时并不能被证明存在因果关系。可产生类似 GERD 症状的疾病，如反刍、胃上嗳气、胃肠排空障碍、嗜酸性食管炎和严重食管动力障碍性疾病（如贲门失弛缓症）也可能是导致治疗缺乏反应的原因^[155]。

中国 GERD 患者人群中焦虑抑郁高发^[156]。精神心理疾病也可导致 PPI 疗效不佳，应筛查精神心理疾病并及时进行相应干预^[48,157]。